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第45卷第6期
               ·792 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年6月


              上皮细胞内的基因表达谱进一步研究，结果显示                             MTRNR2L1 过表达显著抑制细胞 PANoptosis 并下
              COPD 组 3 种细胞类型均存在明显的基因表达改                         调 ZBP1、Caspase⁃3、GSDMD 和 MLKL 的水平（图
              变：CD8 T 细胞中与细胞凋亡调控有关的基因包括                         6C~F）。这些实验表明，MTRNR2L1 对 PANoptosis
                     +
              穿孔素（perforin1，PRF1）、颗粒酶 A（granzyme A，             有 抑 制 作 用 ，COPD 发 生 后 ，机 体 可 能 会 上 调
              GZMA）显 示 出 下 调 的 表 达 模 式 ，单 核 细 胞 中               MTRNR2L1 水平以抑制细胞凋亡，这可能是肺组织
              CCL20、MTRNR2L1 显 著 上 调 ，上 皮 细 胞 中                 受损后的一种保护机制。
              MTRNR2L1表达明显上调（图4）。
                                                                3  讨 论
                  MTRNR2L1 属于 Humanin 蛋白家族，是 COPD
              患者肺组织中表达水平升高的基因之一，由线粒体                                 COPD 的病理特征是肺实质破坏和气道炎症，
              基因 MT⁃RNR2 编码。其功能包括通过抑制 Bax 活                     在其病程中观察到的破坏性变化和组织重塑是先
              性来抑制细胞凋亡。Humanin是MTRNR2L1所属的                      天免疫系统和适应性免疫系统细胞之间复杂相互
              更广泛的类别，代表了一类天然存在的线粒体肽，                            作用的结果 。本研究分析 Bulk RNA⁃seq 数据，鉴
                                                                           ［1］
              具有抗凋亡特性，可保护细胞避免各种组织类型的                            定出 KRT13、KRT6A、CPA4、SFTPA2 等上调基因和

              程序性细胞死亡。COPD患者肺组织内MTRNR2L1                        LDHC、IGHG1、PCAT14、ITLN1 等下调基因，对上述
              表达升高可能意味着机体对COPD发生发展起到的                           基因进行 GO 功能富集分析，发现其在细胞组成方
              保护机制。                                             面主要参与 T 细胞受体复合物组成，在免疫反应通
              2.4 COPD患者肺组织PANoptosis水平变化                       路中起着关键作用，尤其是 T 细胞受体信号通路；
                  本研究中 RNA⁃seq 数据分析显示，COPD 患者                   KEGG 通路富集分析显示上述基因参与细胞因子⁃
              肺组织 PANoptosome 相关基因的表达降低，见表 1                    细胞因子受体相互作用，强调了 T 细胞介导的免疫
              和图 5A。scRNA⁃seq 数据分析显示，COPD 患者肺                   炎症反应可能参与COPD发展             ［19-20］ 。
              组织 CD8 T 细胞和上皮细胞中 PANoptosis 相关基                       本研究利用 Bulk RNA⁃seq 数据对免疫细胞分
                       +
              因的表达显著降低或缺失（图 5B）；此外，CD8 T 细                      析时，发现 CD8 T 细胞比例明显降低，与既往研
                                                                              +
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              胞和上皮细胞中一些异常表达的基因在与炎症细                             究 一 致 。 Eapen 等   ［24］ 观察到，COPD 患者和没有
              胞凋亡相关的生物学过程中富集，包括内在凋亡信                            COPD 的吸烟者在大气道固有层中，CD8 T 细胞数
                                                                                                     +
              号通路、NLRP3 炎症小体的组装和细胞坏死反应                          减少；香烟烟雾可减少病毒特异性 CD8 T 细胞活
                                                                                                     +
             （图 5C、D）。上述观察结果共同表明 PANoptosis 在                   化，在对 COPD 患者外周血检测中发现病毒特异性
              COPD发生中可能发挥作用。                                    CD8 T 细胞数量减少。但有研究发现，CD8 T 细胞
                                                                                                       +
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              2.5  COPD 小鼠模型、细胞培养验证 MTRNR2L1 过                  在轻至中度 COPD 患者肺组织中数量增加，这可能
              表达可减轻PANoptosis                                   与吸烟状况、COPD 严重程度、急性加重和皮质类固
                  基于MTRNR2L1在细胞凋亡中的调节作用，假                       醇使用等因素有关。
              设 COPD 患者体内 MTRNR2L1 的异常升高可能与                          本研究在 Bulk RNA⁃seq 数据分析免疫细胞组
              PANoptosis 的异常有关，调节 MTRNR2L1 水平可能                 成时发现COPD组的肺组织中CD8 T细胞比例较对
                                                                                               +
              会改善 PANoptosis。为了验证这一假设，本研究采                      照组显著降低，而 T 细胞、NK 细胞、中性粒细胞、B
              用烟雾暴露和气管内LPS滴注来建立COPD小鼠模                          细胞、单核细胞的比例在两组中未见明显异常。在
              型。正常小鼠肺泡结构清晰、大小均匀，气道黏膜                            scRNA⁃seq数据中共鉴定出 10 个细胞亚群，基于细
              上皮结构完整。COPD 模型小鼠部分肺泡壁塌陷，                          胞中基因表达模式，分析不同细胞类型中标志基
              肺泡表现出不规则的扩大和融合（图 6A）。病毒感                          因，采用 SingleR 对各类细胞亚群进行细胞类型注

              染后 ZBP1 可诱导坏死性凋亡。Caspase⁃3、GSDMD                  释，共鉴定出 7 种细胞类型，同样发现 COPD 组中
              和 MLKL 分别是细胞凋亡、焦亡和坏死性凋亡的标                         CD8 T 细胞比例降低，但 B 细胞、单核细胞、NK 细
                                                                    +
              志性蛋白，本研究显示上述标志蛋白在 COPD 组小                         胞、内皮细胞、成纤维细胞占比在两组中差异无统
              鼠的肺部表达增加（图 6B），证实了 COPD 诱导的                       计学意义；对 CD8 T 细胞单独分析时，发现差异表
                                                                                 +
              PANoptosis增加。                                     达基因在分子功能中主要富集于与抗原结合、MHC

                  此外，在细胞水平实验显示，LPS诱导BEAS⁃2B                     蛋白结合、T 细胞受体结合；在生物过程水平，主要
              上皮细胞的 PANoptosis，相关蛋白表达水平增加。                      参与 T 细胞激活、白细胞介导的免疫等过程；在
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