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第45卷第8期
·1086 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年8月
脏疾病中的具体分子机制，并开发针对 TRIM 蛋白 著降低，此外，在体内外实验中，沉默 TRIM37 能够
或其下游信号通路的靶向治疗策略，为肾脏炎症性 增强RCC对舒尼替尼的敏感性。提示TRIM37可能
疾病和纤维化的治疗带来新希望。 作为克服舒尼替尼耐药的关键靶点，为耐药性肾癌
1.4 调控表观遗传与发育影响基因表达 患者提供了新的治疗方向。通过靶向 TRIM37，可
组蛋白 H2A 的泛素化修饰能促进 DNA 复制 能有效改善耐药性RCC患者的预后。
后染色质状态的恢复，从而维持染色质的稳定 同样在 RCC 模型中，研究人员发现 TRIM44 的
性，这一特质是表观遗传域长期维持稳定的重要 表达明显增强，且敲低TRIM44的表达后，再经由共
机制 ［54］ 。Miao等 ［55］ 通过免疫沉淀实验发现TRIM37 转染实验证实，失去 TRIM44 的抑制作用，Fyn 相关
在RCC中通过增强组蛋白H2A的泛素化水平，激活 激酶（Fyn⁃related kinase，FRK）可以明显削弱RCC细
TGF⁃β/Smad2/3 信号通路，进而上调 N⁃钙黏蛋白和 胞的增殖作用 ［64］ 。FRK 是一种非受体型酪氨酸激
Snail等因子的表达，从而加速了肿瘤细胞的扩散和 酶，主要通过磷酸化下游靶蛋白调控细胞信号通
转移，表明 TRIM37 在 RCC 的侵袭性进展中发挥了 路，一般在癌症的发生发展中发挥抑癌作用 ［65］ 。在
重要作用。 抑制 TRIM44 的基础上，联合使用 FRK 激动剂或者
既往认为TRIM28变异导致的肾母细胞瘤只能 增强 FRK 表达的策略（如基因治疗或者 mRNA 疗
通过母源遗传，但新证据显示父源遗传的 TRIM28 法），可能在治疗肾癌上有巨大潜力。
变异也能导致肾母细胞瘤 ［56］ 。一项针对6例肾母细 综上所述，针对 TRIM 家族蛋白调控的蛋白激
胞瘤患者的 8 个肿瘤 DNA 样本外显子测序研究显 酶网络，开发特异性或多靶点激酶抑制剂可能为肾
示，7个样本中检测到有丝分裂重组事件，该事件进 脏疾病的治疗提供新方向。未来研究可以结合基
一步导致 TRIM28 基因座杂合性缺失，提示 TRIM28 因编辑技术和高通量筛选方法，进一步验证这些激
在肾母细胞瘤发生中可能充当抑癌基因角色 ［57］ ，机 酶在 TRIM 相关肾脏疾病中的作用，并探索其在临
制研究表明，TRIM28 作为转录共抑制因子，在肾脏 床中的应用潜力。
胚胎发育过程中通过调控基因表达网络及转座子 2.2 重组人蛋白缓解纤维化
活性维持细胞稳态，当TRIM28功能缺失时，胚胎肾 重组人蛋白在动物模型中显示出改善纤维化和
发育程序异常激活，最终诱导肿瘤发生 ［58］ 。此外， 蛋白尿的潜力，锌⁃α2⁃糖蛋白（zinc⁃α2⁃glycoprotein 1，
TRIM28 通过抑制内源性逆转录病毒在胚胎肾早期 AZGP1）基因敲除的小鼠在CKD模型中纤维化程度
发育中可以维持基因组的稳定性 ［59］ 。这些发现为 加重，而补充重组AZGP1可以抑制TGF⁃β信号，进而
理解 TRIM28 在肾脏发育中的作用提供了重要线 逆转这一过程 ［66］ 。在缺乏 MG53 表达的肾炎小鼠模
索，也解释了为何 TRIM28 突变患者更易发生双侧 型中，研究人员发现 rhMG53 能 够 显 著 减 少 炎 症
肾母细胞瘤。这些研究进展不仅深化了人们对肾 因子（如 TNF⁃α、IL⁃1β）的释放，并通过直接修复损
母细胞瘤发病机制的认识，也为开发针对 TRIM28 伤的肾小管细胞膜，有效治疗急性肾损伤 ［49］ 。可见
相关信号通路的靶向治疗提供了理论依据。 直接补充人源性 TRIM 家族蛋白，可以有效延缓肾
脏疾病的发生发展，甚至逆转疾病过程。进一步研
2 TRIM在治疗肾脏疾病中的作用
究提示，靶向开发 TRIM 蛋白影响肾脏疾病发生发
2.1 调控相关蛋白激酶抑制癌症 展中关键因子的重组蛋白也能起到相似作用。
舒尼替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑 Chen等 ［23］ 研究揭示了TRIM18通过泛素化PTP1B促
制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍 进 STAT3 的磷酸化激活，进而导致 CTGF 和 IL⁃6 等
生生长因子受体等靶点，遏制肿瘤血管生成 ［60］ ，不 促纤维化因子的过量积累，加重肾纤维化进程。基
止于此，舒尼替尼还能调节肿瘤微环境中的免疫抑 于这一机制，开发靶向 CTGF 和 IL⁃6 的重组人蛋白
制细胞，间接增强抗肿瘤免疫 ［61］ ，同时它也能直接 可能成为缓解肾纤维化的有效策略。在治疗多种
诱导肾癌模型的生长抑制和消退，致使肿瘤组织进 纤维化疾病的过程中，Pamrevlumab 作为一种人源
一步萎缩 ［62］ 。但在舒尼替尼耐药性问题上，相关研 化单克隆抗体，可以靶向 CTGF 阻断其下游信号通
究还未取得重大突破。Luo 等 ［63］ 研究表明，TRIM37 路来抑制纤维化的过程 ［67］ 。同样，托珠单抗作为
在RCC中的过表达与肿瘤增殖和耐药性密切相关， IL⁃6 受体的单克隆抗体，在炎症性疾病和癌症中也
通过抑制 TRIM37 的表达，RCC 细胞的增殖能力显 被广泛使用 ［68］ 。然而重组人蛋白治疗中可能存在
