Page 28 - 南京医科大学自然版

第45卷第8期
·1084 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年8月

1.1 调控泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome 关重要，一旦这种平衡被打破，可能促进肾细胞癌
system，UPS）影响相关底物蛋白活性 （renal cell carcinoma，RCC）的发生 ［26］ 。研究人员发
泛素化是蛋白质翻译后修饰过程中极为重要 现，TRIM65 通过 SPRY 结构域可以与 B 细胞易位基
的一环，该过程由泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和 因/抑 制 因 子（B ⁃ cell translocation gene/suppressor，
泛素连接酶E3依次催化完成 ［15-16］ ，在这一复杂的酶 BTGS）直接相互作用，促进 BTGS 的泛素化及降解，
促反应中，泛素分子被转移到底物蛋白的特定赖氨 从而解除 G2/M 期细胞周期阻滞，促进肾肿瘤细胞
酸位点，如K48、K63等或底物蛋白的N端形成多聚 的增殖和转移 ［27］ 。同样的，TRIM47 作为一种癌基
泛素链，而其泛素链的类型决定了底物蛋白在细胞 因，通过促进抑癌蛋白 P53 的泛素化和降解，增强
内最终的命运 ［17-18］ 。一旦底物蛋白被泛素化，蛋白 了 RCC 的增殖和侵袭能力 ［28］ 。与上述促癌作用
酶体的19S调节颗粒就能高度特异性地识别这些泛 的 TRIM 蛋白不同，TRIM26 通过结合并泛素化降
素链，并将底物蛋白解开送入 20S 核心颗粒进行降 解上皮和内皮酪氨酸激酶（epithelial and endothelial
解 ［19］ 。UPS 是细胞内蛋白质量控制的核心系统，在 tyrosine kinase，ETK），抑制了 AKT/mTOR 信号通路
维持细胞内蛋白稳态方面发挥着不可或缺的关键 的活性，导致上皮标志物 E⁃钙黏蛋白的表达增加，

作用，当UPS功能受损时，会引发内质网应激（endo⁃ 同时降低了间质细胞标志物 N⁃钙黏蛋白和波形蛋
plasmic reticulum stress，ERS）和破坏蛋白质稳态，在 白的表达，从而抑制了RCC的增殖、迁移、侵袭以及
［29］
肾脏细胞中导致肾小管上皮细胞和足细胞凋亡 ［20-21］ ， EMT过程 。
同时还能干扰 ECM 代谢的动态平衡，促进 ECM 沉 综上所述，TRIM家族蛋白借助UPS调控多种信
［22］
积，加重肾纤维化过程 。 号通路，在肾纤维化和RCC的发生发展进程中扮演
在糖尿病肾病的模型中，TRIM18 通过泛素化 关键角色，故而调控 TRIM 蛋白表达或干预 UPS 功
修饰蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phospha⁃ 能，有望成为治疗这两种疾病的潜在策略。
tase 1B，PTP1B），促进了信号转导和转录激活因子3 1.2 调控氧化应激反应影响细胞凋亡
（signal transducer and activator of transcription 3， 活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一类具
STAT3）的磷酸化，从而激活下游的肿瘤坏死因子α 有高反应活性的氧代谢产物 ［30］ ，在正常生理状态
（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、白介素⁃6（interleu⁃ 下，扮演着极为重要的信号分子角色，广泛参与细
kin⁃6，IL⁃6）、α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃smooth muscle 胞增殖、分化、免疫应答等过程 ［31］ 。当炎症信号通
actin，α⁃SMA）和 CTGF 等炎症因子和纤维化标志物 路异常激活、线粒体功能障碍以及抗氧化系统受
的表达，进一步加剧肾小管间质的炎症和纤维化进 损，细胞内的 ROS 稳态便会被打破，导致细胞中
程 ［23］ 。但同样在糖尿病肾病模型中，TRIM13 对肾 ROS 过量积累 ［32］ ，进而引起氧化应激，促进细胞内
脏 的 影 响 却 相 反 ，肾 系 膜 细 胞 在 高 糖 刺 激 下 ， 促炎因子和促纤维因子表达的同时 ［33］ ，还诱导 ERS
TRIM13 甲基化水平显著升高，TRIM13 本身表达减 和线粒体通透性转换 ［34］ ，进而显著加重组织的纤维
少 ，由 于 TRIM13 可 以 泛 素 化 降 解 CHOP 蛋 白 ， 化以及细胞的凋亡过程，最终使器官损伤情况愈发
TRIM13减少使CHOP蛋白水平升高，从而显著抑制 严重，严重威胁机体的整体健康。
TGF⁃β等胶原相关因子的表达，恢复部分肾功能 ［24］ 。 在人肾小管上皮细胞HK⁃2中，研究人员发现，
在单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction， 缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）模型细胞中
UUO）小鼠模型中，与TRIM13对肾脏的保护作用相 TRIM8 显著高表达，通过敲低其表达，可见细胞中
类似，TRIM21 泛素化降解血小板型磷酸果糖激酶 ROS 水平随之降低，氧化应激得到缓解的同时细胞

（phosphofructokinase platelet type，PFKP），当TRIM21 凋亡过程也被抑制 ［35］ ；TRIM22 对 HK⁃2 细胞的影响
表达增强时，加强PFKP降解，削弱了细胞内有氧糖 也与之类似，通过提高 TRIM22 的表达，线粒体中
酵解进展，有效缓解组织间炎症和纤维化反应，从 ROS 水平显著提高，进一步推动细胞凋亡 ［36］ ，提示
而对肾脏起到保护作用 。 过表达的TRIM22和TRIM8通过增强细胞内氧化应
［25］
同样，TRIM 家族蛋白通过调节 UPS，影响细胞 激水平来损害肾小管上皮细胞，加重肾损伤。在糖
的凋亡、增殖，对肾癌的发生发展也起到至关重要 尿病肾病的小鼠模型中，高表达的 TRIM22 可能通
的作用。TRIM21 与 TRIM8 通过 K48 连接的 UPS 途 过调控细胞中ROS水平，激活下游的炎症和纤维化
径相互调控，二者之间的平衡对维持肾细胞干性至 信号通路，促进糖尿病肾病纤维化过程 ［36］ ，此外高