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第45卷第8期
               ·1088 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年8月


              的免疫原性问题，未来研究可以结合蛋白质工程技                            抑制剂治疗中有显著临床获益               ［71］ 。根据这一现象，
              术，优化这些重组蛋白的稳定性和靶向性，并通过                            未来也许能联用小分子抑制剂和靶向抑制 TRIM6
              临床前和临床试验验证其安全性和有效性。                               表达的治疗方法，来治疗临床难治性肾纤维化。
              2.3  基因沉默技术
                                                                3 总结与展望
                  基因沉默技术在治疗肾癌和肾纤维化中的应
              用具有重要潜力，其机制主要涉及靶向调控关键信                                 近年来，研究发现TRIM蛋白在肾脏疾病领域，
              号通路或致病基因的表达。在肾癌小鼠模型中，                             尤其是肾癌和肾纤维化方面，扮演着极为重要的角
              TRIM27 存在明显的过表达现象，研究人员通过设                         色。TRIM家族成员通过UPS、氧化应激、炎症反应、
              计小干扰 RNA（siTRIM27）靶向敲低 TRIM27 的表                  免疫调节、信号通路调控以及表观遗传修饰等多种
              达后，发现癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著                             机制，参与并推动肾癌和肾纤维化的发生与发展。
              降低  ［46］ 。类似地，在肾纤维化模型中，TRIM18 的                   然而，当前 TRIM 蛋白在肾脏疾病中的研究仍存在
              过表达被发现与肾纤维化进程密切相关。通过设                             局限性。一方面，TRIM 家族成员具有高度多样性
              计siTRIM18靶向敲低TRIM18的表达后，研究人员观                     和功能复杂性，其作用机制呈现显著的细胞类型特
              察到促纤维化因子（如CTGF、IL⁃6）的表达水平显著下                      异性和组织微环境依赖性。且现有研究多基于体
              降，同时肾脏纤维化的病理特征得到明显缓解                      ［23］ 。  外细胞模型或动物实验，与人类疾病的复杂病理特
              这些研究表明，基因沉默技术不仅能够特异性抑制                            征仍存在模拟差距。另一方面，研究技术的局限性
              TRIM 的表达，还可以通过联合靶向其下游效应分                          制约了对 TRIM 蛋白动态调控网络及翻译后修饰机
              子，缓解疾病进展，为肾脏疾病治疗提供了新策略。                           制的深入解析。在未来，随着单细胞测序、空间转
                  除了直接靶向敲低TRIM家族蛋白的表达来抑                         录组学以及基因编辑技术的不断发展，有望更精准
              制肾脏疾病的发展，通过沉默抑制相关信号通路中                            地解析TRIM家族在肾脏细胞中的表达模式及其功
              的关键因子也能起到相似作用。在TRIM37过表达                          能。深入研究 TRIM 蛋白的翻译后修饰，以及它与
              的肾纤维细胞模型中，TGF⁃β通过激活Smad2/3促进                      下游靶点的相互作用网络，将为进一步揭示其在肾
              肾小管上皮细胞的细胞周期停滞和纤维化基因的                             脏疾病中的调控机制提供关键线索。利用基因编
              表达  ［55］ ，研究表明，通过siRNA沉默Smad3可以显著                 辑技术构建 TRIM 基因敲除或突变的肾脏疾病模
              抑制 TGF⁃β诱导的纤维化标志物的表达，并缓解上                         型，既能验证其功能，还能筛选出关键功能域，为药
              皮细胞的增殖抑制         ［69］ 。这一发现为靶向TRIM37和             物研发提供潜在靶点。TRIM 蛋白在肾癌和肾纤维
              TGF⁃β/Smad 信号通路之间的联系治疗肾纤维化提                       化中的研究，不仅具有重要的科学意义，更具备显
              供了理论依据。基因沉默技术的优势在于其高度                             著的临床价值。通过多学科协作与技术创新，对
              特异性和可调控性，能够精准靶向致病基因而不影                            TRIM 家族的研究极有可能为肾脏疾病的机制解析
              响正常基因的功能，未来研究可以探索联合使用                             与治疗带来突破性进展，为患者提供更为有效的治
              siTRIM18 和 siSmad3 的多靶点基因沉默策略，以更                  疗方案。
              全面地阻断纤维化信号的传递。                                        利益冲突声明：
              2.4  小分子抑制剂开发                                         所有作者声明无利益冲突。
                  在RCC的病理生理过程中，TRIM6的异常激活                           Conflict of Interests：
              与 mTORC1 信号通路的失调密切相关，研究表明，                            All authors declare no conflict of interests.
              mTORC1的异常活化会显著抑制自噬相关蛋白的表                              作者贡献声明：
                                                                    唐昊负责文献查阅与整理，确定论文的主要方向和理论
              达和活性，进而导致细胞自噬功能受损，进一步诱
                                                                框架，完成整体论文的撰写；卢泓成参与论文题目的选择以
              发 EMT 过程，并引发 ERS，最终加重肾纤维化                 ［47］ 。
                                                                及主要方向的确定，对论文进行了审阅与修改，对论文的逻辑
              针对 mTORC1 信号通路的异常活化，临床上已开发
                                                                结构、语言表达和学术规范性提出了宝贵的建议；胡强参与了
              出多种小分子抑制剂，其中以雷帕霉素最为典型，
                                                                论文的审阅与修改，对论文的逻辑结构、语言表达和学术规
              这些药物通过特异性抑制 mTORC1 的活性，不仅能                        范性提出了宝贵的建议，并对论文的最终定稿进行了校对。
              够有效缓解肾纤维化进程            ［70］ ，在晚期RCC治疗中也               Author’s Contribution：
              显示出一定的临床疗效，但由于肿瘤细胞可以通过                                TANG Hao was responsible for literature review and organi⁃

              多种机制产生耐药性，只有少数患者能从 mTORC1                         zation，determining the main direction and theoretical frame⁃
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