Page 72 - 《南京医科大学学报》2026年第1期
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第46卷第1期
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则，即 DNA→RNA→蛋白质的传递路径，将遗传变 philia［J］. Nat Rev Dis Primers，2021，7：45
异归类为错义、无义、移码等类型。然而需要特别 ［2］ PACHECO L D，SAADE G R，JAMES A H. Von wille⁃
指出的是，基因转录和RNA加工过程先于翻译。如 brand disease，hemophilia，and other inherited bleeding
被归类为移码突变的 c.391delG，实际上 64.2%的转 disorders in pregnancy［J］. Obstet Gynecol，2023，141
（3）：493-504
录本表现为剪接异常而非直接改变编码序列，强调
［3］ SHARMA A，EASOW M M，SRIGANESH V，et al. Gene
了阐明RNA加工和拓展致病分类的重要性。
therapy for haemophilia［J］. Cochrane Database Syst Rev，
HB 作为一种高度异质性的疾病 ［30］ ，其基因型
2020，2020（4）：CD010822
和表型关系的复杂性一直是研究难点。尤其是部 ［4］ MILLER C H. The clinical genetics of hemophilia B（fac⁃
分携带相同突变的患者可能表现出不同的出血倾 tor Ⅸ deficiency）［J］. Appl Clin Genet，2021，14：445-
向，这进一步凸显阐明每个致病突变机制的重要 454
性。针对内含子突变，虽然当前大数据和计算机算 ［5］ KATNENI U K，ALEXAKI A，HUNT R C，et al. Structur⁃
法模型可对其剪接效应进行预测分析，但其结果的 al，functional，and immunogenicity implications of F9
准确性尚不足以作为疾病精准诊疗的依据。本研 gene recoding［J］. Blood Adv，2022，6（13）：3932-3944
［6］ SHEN G M，GAO M，CAO Q，et al. The molecular basis of
究通过综合评估突变位点、疾病严重程度及生物信
FIX deficiency in hemophilia B［J］. Int J Mol Sci，2022，
息学预测结果，优先选择位于剪接位点保守区域
23（5）：2762
（特别是经预测可能破坏正常 pre⁃mRNA 剪接且导 ［7］ KROOSS S，WERWITZKE S，KOPP J，et al. Correction：
致中度或重度 HB）的突变作为研究对象，采用 3 种 Pathological mechanism and antisense oligonucleotide ⁃
不同算法的预测工具进行交叉验证，发现这些工具 mediated rescue of a non⁃coding variant suppressing fac⁃
的预测结果存在差异，且与剪接实验结果并不完 tor 9 RNA biogenesis leading to hemophilia B［J］. PLoS
全一致。尽管微型基因剪接实验存在局限，如截 Genet，2021，17（1）：e1009345
短的 DNA 片段可能无法涵盖所有潜在剪接位点， ［8］ ZHANG H Y，CHEN C M，WU X，et al. Effects of 14 F9
synonymous codon variants on hemophilia B expression：
细胞水平的观察可能无法完全反映患者生理状
Alteration of splicing along with protein expression［J］.
态，但结合 Sanger 测序，该方法仍是研究基因剪接
Hum Mutat，2022，43（7）：928-939
的“金标准”。
［9］ XU Z Q，SPENCER H J，HARRIS V A，et al. An updated
综上所述，本研究证实剪接位点共识区突变
interactive database for 1 692 genetic variants in coagula⁃
易导致 pre⁃mRNA 剪接缺陷，在鉴定这些突变的致 tion factor Ⅸ provides detailed insights into hemophilia
病机制时，必须系统评估其对 pre⁃mRNA 剪接的潜 B［J］. J Thromb Haemost，2023，21（5）：1164-1176
在影响。这一发现为精准医疗时代的遗传咨询 ［10］ANGUELA X M，HIGH K A. Hemophilia B and gene ther⁃
和个体化治疗提供了重要理论依据，同时也为其 apy：a new chapter with etranacogene dezaparvovec［J］.
他遗传性疾病的分子诊断提供了可借鉴的研究 Blood Adv，2024，8（7）：1796-1803
范式。 ［11］BURATTI E，CHIVERS M，KRÁLOVICOVÁ J，et al. Ab⁃
errant 5’splice sites in human disease genes：mutation
利益冲突声明：
pattern，nucleotide structure and comparison of computa⁃
所有作者声明没有利益冲突。
tional tools that predict their utilization［J］. Nucleic Ac⁃
Conflict of Interests：
ids Res，2007，35（13）：4250-4263
The authors declare that they have no conflict of interests.
［12］ANNA A，MONIKA G. Splicing mutations in human ge⁃
作者贡献声明：
netic disorders：examples，detection，and confirmation［J］.
高蒙、沈滟设计研究方案；马金实施研究方案和分析数
J Appl Genet，2018，59（3）：253-268
据；马金、高蒙和沈国民撰写和修改论文。
［13］VAZ⁃DRAGO R，CUSTÓDIO N，CARMO⁃FONSECA M.
Author’s Contributions：
Deep intronic mutations and human disease［J］. Hum
GAO Meng and SHEN Yan designed the research plan；
Genet，2017，136（9）：1093-1111
MA Jin conducted the research and analyzed the data；MA Jin，
［14］ODAIRA K，KAWASHIMA F，TAMURA S，et al. F9
GAO Meng，and SHEN Guomin wrote and revised the manu⁃
mRNA splicing aberration due to a deep intronic structur⁃
script.
al variation in a patient with moderate hemophilia B［J］.
［参考文献］
Thromb Res，2022，213：91-96
［1］ BERNTORP E，FISCHER K，HART D P，et al. Haemo⁃ ［15］WALDROP M A，MOORE S A，MATHEWS K D，et al. In⁃
