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第46卷第10期
               ·1568 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年10月


                  恶性肿瘤治疗过程中，药物耐受是临床面临的                          CPSⅡ）是嘧啶合成的限速酶            ［3⁃4］ 。此外，Gln 还能够
              重要挑战。在持续性抗癌治疗的压力下，恶性细胞                            通过生成天冬氨酸（aspartic acid，Asp）间接提供碳
              可产生耐药性，其特征包括基因组稳定性维持能力                            骨架。Gln脱去酰胺基团，生成Glu，Glu⁃草酰乙酸转
              提升、药物靶点表达下调以及代谢相关信号异常活                            氨酶 1（glutamate⁃oxaloacetate transaminase 1，GOT1）
              化等。这种适应性改变显著降低了肿瘤组织对细                             能够介导 Glu 与草酰乙酸（oxaloacetate，OAA）之间
                                                                                           ［5］
              胞毒性药物的敏感性，严重影响化疗效果。更为严                            的氨基转移，促进 Asp 的生成 。在 Glu⁃丙酮酸转
              峻的是，治疗后的残留肿瘤细胞仍保持增殖潜能，                            氨酶（glutamate⁃pyruvate transaminase，GPT）和磷酸
              往往成为疾病复发的重要根源，最终影响患者的长                            丝 氨 酸 转 氨 酶（phosphoserine aminotransferase，
              期预后。代谢重编程作为恶性肿瘤的关键生物学                             PSAT）的催化下，Gln衍生的Glu还可为丙氨酸及磷
                                                                                            ［5］
              特征，通过重构能量代谢网络支持细胞异常增殖，                            酸丝氨酸的合成提供氮源供体 。值得注意的是，
              并在肿瘤微环境中获得生存优势，最终形成药物抵                            Glu 可作为谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成的前体
              抗，其中，谷氨酰胺（glutamine，Gln）代谢途径在此过                   物质，协同NADPH 发挥还原剂的作用，维持胞内氧
                                                                                            ［6］
              程中扮演核心角色。作为维持细胞生长的关键营                             化还原平衡，保障细胞正常增殖 。
              养物质，Gln 不仅为肿瘤组织提供必需的碳骨架和
                                                                2  肿瘤细胞中的Gln代谢重编程
              氨基供体，还通过调控糖类、脂类及氨基酸代谢网
              络的动态平衡，直接诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵                                 肿瘤的恶化进程与其独有的异常能量代谢有
              抗。文章系统总结了Gln代谢在肿瘤细胞耐药中的                           密切关系。为适应肿瘤细胞增殖对生物合成前体、
              调控功能及其作用机制，对跨膜转运系统、代谢关                            能量供应及氧化还原能力的迫切需求，肿瘤细胞会
              键酶以及肿瘤微环境等进行重点探讨。通过系统阐                            对其代谢途径进行重新编程，对肿瘤发展的多个阶
              明Gln代谢与药物耐受的内在关联，为开发新型抗肿                          段乃至耐药性的形成均有显著影响。肿瘤细胞更
              瘤药物提供理论支撑和潜在的干预目标。                                依赖 Gln 代谢维持其生长所需的能量需求，表现为
                                                                                          ［6］
                                                                                                    ［7］
                                                                肿瘤细胞的“Gln 成瘾”现象 。Quek 等 发现 Gln
              1  Gln代谢
                                                                成瘾在三阴性乳腺癌（triple⁃negative breast cancer，
                  Gln 作为机体重要的代谢底物，在血液循环系                        TNBC）中通过促进葡萄糖氧化支持肿瘤细胞的能量
              统和骨骼肌组织中具有较高浓度，约占血液中游离                            需求和快速增殖。在肿瘤细胞重编程中，由 Gln 代
              氨基酸总量的20%，是血浆氨基酸组成中占比最高                           谢产生的α⁃KG 一方面在TCA 循环中通过氧化脱羧
              的氨基酸。在正常生理代谢状态下，Gln既可作为生                          生成NADH，为氧化磷酸化提供能量，从而维持肿瘤
              物合成的碳骨架供体，又能为细胞提供必需的氮元                            细胞的高 ATP 需求，另一方面，在缺氧条件下，通
              素。在三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环中，细胞              过还原羧化途径转化为 OAA 和乙酰辅酶 A 参与柠
              外的Gln通过细胞膜上的Gln转运体SLC1A5进入细                       檬酸的合成，促进脂肪酸合成 ，这一过程对于维
                                                                                            ［8］
              胞内，在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）的作用下转化                  持肿瘤细胞的高能量需求和生物合成需求至关重
              为谷氨酸（glutamate，Glu），进而在谷氨酸脱氢酶                     要。此外，相比正常细胞，肿瘤细胞通过增强 Gln
             （glutamate dehydrogenase，GDH）或 转 氨 酶（amino ⁃       代谢，产生更多的代谢中间物用于合成核酸、蛋白
                                                                                                    ［9］
              transferase，TG）的作用下生成α⁃酮戊二酸（alpha⁃                质和脂质，支持细胞的快速增殖和生长 。同时，
              ketoglutarate，α⁃KG），α⁃KG 通过 TCA 循环中的氧化            肿瘤细胞在快速增殖过程中会产生大量的活性氧
              磷酸化生成ATP为细胞供能 。值得注意的是，上述                         （reactive oxygen species，ROS），需要更强的抗氧化
                                       ［1］
              4步反应为耐药机制提供可直接干预的节点（图1），                          防御机制，其通过增强 Gln 代谢，生成更多的 Glu，
              恰好对应4个已进入临床试验的抑制剂靶点。                              进一步促进 GSH 的合成，清除 ROS，保护细胞免受
                  此外，Gln可作为核苷酸合成和非必须氨基酸合                        氧化损伤。
              成的氮源。核苷酸是细胞增殖所必需的含氮化合物，                                Gln 代谢重编程在肿瘤细胞中起着关键作用，
              Gln作为核苷酸从头合成中不可替代的氮源供体，直                          通过增强Gln的摄取、代谢和利用，支持细胞的能量
              接参与嘌呤环和嘧啶环的构建，其γ⁃氮在嘌呤合成的                          代谢、生物合成和抗氧化防御。这种重编程不仅满
              5个反应中被利用 ，依赖 Gln 作为氮源的氨基甲                         足 ATP 需求，更重要的是提供核苷酸、脂类合成前
                              ［2］
              酰磷酸合成酶Ⅱ（carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ，         体，并维持GSH/NADPH氧化还原缓冲系统，从而直
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