Page 140 - 南京医科大学自然版

第46卷第10期
·1570 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年10月

［13］
GBM）依赖外源性Gln ，肝激酶B1（liver kinase B1， 酸合成，同时增强 Gln 依赖性，从而提高 GLS1 抑制
LKB1）缺失通过AMPK失活解除对乙酰辅酶A羧化 敏感性。这三重因素相互交织，精准识别 Gln 代谢
［14］
酶（acetyl⁃CoA carboxylase，ACC）的抑制，促进脂肪 异质性是实现恶性肿瘤分层治疗的关键 。

表1 主要癌症类型谷氨酰胺代谢特征与核心干预靶点差异
Table 1 Glutamine metabolism characteristics and core intervention target differences in major cancer types
Key molecular Main compensatory Core intervention
Cancer type Core dependency Reference
marker pathway target
Triple⁃negative GLS1⁃α⁃KG⁃TCA cycle MYC↑，LKB1 wild⁃ fatty acid oxidation（FAO）↑， GLS1 ［15］
breast cancer type SSP↑
Pancreatic ductal SLC1A5/SLC38A5⁃ KRAS mutation， Autophagy↑，CAF coupling SLC1A5_var ［16］
adenocarcinoma uptake stroma⁃rich

Clear cell renal cell Reductive carboxylation ⁃ VHL⁃，HIF⁃2α↑ Glycolysis↑，pentose HIF⁃2α+GLS1 ［17］
carcinoma lipid synthesis phosphate pathway（PPP）
Non⁃small cell lung GLS1⁃Glu⁃GSH EGFR⁃T790M， Glycolysis↑，nucleotide GLS1+SLC7A11 ［18］
cancer GLS1↑ synthesis↑

物的耐药性 ［22］ ，然而，CB⁃839 单药在 NSCLC Ⅱ期未
3 Gln代谢与肿瘤耐药机制
达主要终点，需联合 mTOR 或 SLC7A11 抑制剂以阻
3.1 Gln相关代谢酶影响肿瘤耐药 断代偿 ［23］ ，由此可间接推断，GLS1 通过生成 Glu 维
GLS 作为一种线粒体内的关键酶，参与 Gln 代 持 GSH 合成，减少氧化应激的同时，激活 mTORC1
谢过程，能够催化 Gln 转化为 Glu，而 Glu 进一步代 信号通路，促进细胞增殖并影响肿瘤耐药。因此，
谢生成α⁃KG，进而参与调控其他代谢通路。GLS分 针对 GLS 的特异性抑制剂，如 BPTES 和 CB⁃839 等，
为 GLS1 和 GLS2，虽然都能催化 Gln 生成 Glu 和游 通过抑制 GLS 的活性，显著降低肿瘤细胞内 Gln
离氨，但两者在肿瘤细胞中的表达活性有显著差 的生物利用度，进而有效抑制恶性肿瘤的增殖，
别，GLS2 在大多数情况下被认为是一种肿瘤抑制 这 在 一 些 肿 瘤 模 型 中 取 得 了 一 定 的 抗 肿 瘤 效
因子 ［19］ ，且在多种实体瘤中普遍低表达。在多种肿 果。最新研究发现，一种源自 COL1A1 基因的环
瘤细胞中，GLS1 通过抗氧化作用、提供能量以及激 状 RNA circCOL1A1 在结直肠癌组织中显著高表
活信号通路，促进肿瘤耐药性。在表皮生长因子受 达，通过竞争性吸附 miR⁃214⁃3p，解除 miR⁃214⁃3p
体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的非 对 GLS1 的抑制作用，进而促进 Gln 分解代谢，为
小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）患者 肿瘤细胞提供能量和生物合成原料，驱动肿瘤细
中，尤其是携带 T790M 耐药突变的个体，GLS1 的活 胞耐药 ［24］ 。
性显著上调，通过生成更多的α⁃KG维持TCA循环， GDH 在 Gln 代谢中发挥关键作用，特别是在葡
支持细胞的能量需求，从而帮助肿瘤细胞逃避奥希 萄糖不足或缺氧条件下 ［25］ 。GDH催化Glu脱氨生成
替尼等靶向药物的抑制 ［20］ 。部分经靶向药处理后 α⁃KG，该代谢产物随后整合入 TCA 循环，为细胞提
的肿瘤细胞获取碳源的方式会出现从葡萄糖依赖 供能量代谢支持并参与高能化合物的生物合成过
到 Gln 依赖的转变，Gln 代谢增强，GLS1 水平升高 程，这在整合 Gln 碳源和氮源的代谢中至关重要。
使得α⁃KG 生成增多，从而促进肿瘤细胞存活导致 GDH1 是 GDH 的一种亚型，GDH1 在肿瘤细胞中异
耐药。例如，mTOR 激酶抑制剂治疗后的 GBM 中， 常高表达，与肿瘤细胞的增殖、迁移和耐药密切相
糖酵解水平被抑制，Gln 代谢依赖性增强，GLS1 和 关，GLUD1 是编码 GDH1 的基因，过表达 GLUD1 的
Glu 水平升高，α⁃KG 随之升高并作为主要补充物， 肺癌细胞表现出更强的多西他赛耐受能力以及更
导致 GBM 对 mTOR 抑制剂耐药 ［21］ 。此外，研究表 强的转移和迁移能力，但这些变化在沉默GLUD1后
明，CB⁃839 和 mTOR 抑制剂依维莫司的联合使用 被抑制，而在回补α⁃KG 后又抵消了沉默 GLUD1 带
显著抑制了 TNBC 细胞的增殖，并克服了对化疗药 来的抑制作用 ［26］ ，因此可以推测化疗药处理后的