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第46卷第10期
               ·1574 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年10月


              谢产物传递给巨噬细胞，进而诱导 M2⁃TAM 极化和                        调控肿瘤细胞的 Gln 代谢途径，从而影响其对治疗
              促血管生成功能，导致曲妥珠单抗耐药                   ［41］ 。此外，     药物的敏感性。研究表明，在 NSCLL 细胞系中，分
              TAM 分泌的 IL⁃6 可以激活肿瘤细胞中的 STAT3 信                   别采用基础培养基与添加胎牛血清的培养基进行
              号通路，同时上调了 GSH 含量，促进 Gln 代谢，维持                     培养时，肿瘤细胞的 Gln 利用水平呈现显著区别。
              ROS 水平，增强肿瘤细胞耐药性             ［28］ 。在乳腺癌中，         深入分析揭示，培养体系中的胱氨酸浓度是导致该
              TAM 经历代谢重塑，显著提升 Gln 代谢水平，促进                       现象的关键因素。胱氨酸经还原反应生成半胱氨
              ATP 大量合成，这些 ATP 被主动分泌至胞外，经                        酸后，可促进 GSH 的生物合成，从而提升细胞清除
              CD39与CD73作用生成腺苷。腺苷分子与T细胞表                         ROS 的能力，并降低其对 Gln 代谢途径的依赖程
              面 A2A 受体特异性结合后，可显著抑制 T 淋巴细胞                       度。由于胎牛血清富含胱氨酸成分，这些胱氨酸分
              活化及增殖，进而强化肿瘤组织的免疫逃避能力，                            子通过特定转运蛋白进入胞内，引起细胞质内 Glu
                          ［42］
              最终导致耐药 。                                          浓度上升，这一系列代谢重编程过程最终削弱了肿
                  CAF 是肿瘤微环境中最常见的一类细胞，其通                        瘤细胞对 Gln 的代谢需求，致使 CB⁃839 等 Gln 酶抑
              过多种机制影响肿瘤细胞的 Gln 代谢，增强其代谢                         制剂的抗肿瘤效果受到限制              ［46］ 。因此，肿瘤微环境
              能力和耐药性。在前列腺癌中，CAF 分泌的 Gln 和                       中代谢底物的变化可通过调控Gln代谢通路及细胞
              乳酸被肿瘤耐药细胞摄取，形成代谢耦合，即肿瘤                            内氧化还原稳态，改变肿瘤细胞对代谢靶向药物的
              耐药细胞与CAF之间通过代谢产物的交换和共享，                           敏感性，最终诱导耐药性的形成。
              形成的一种协同代谢状态，因此肿瘤耐药细胞能够                                 Gln 在肿瘤微环境中通过调节代谢途径、影响
              表现出更高效的 Gln 和乳酸摄取能力，并诱导线粒                         免疫细胞功能以及促进肿瘤细胞代偿的机制，最终
              体氧化磷酸化，支持肿瘤细胞的代谢需求，减少                             导致肿瘤产生耐药性。因此，靶向 Gln 代谢可能是
              ROS 的产生，从而增强耐药性            ［43］ 。研究表明，GS 在        克服肿瘤耐药性的重要策略，但需要结合肿瘤微环
              CAF 中上调 4~7 倍，CAF 通过 GS 催化氨和 Glu 生成               境的异质性进行综合治疗。
              Gln 并分泌到胞外供肿瘤细胞摄取，该回路不仅为                          3.4  Gln代谢与蛋白质翻译后修饰
              肿瘤细胞提供了能量支持，还使肿瘤细胞在面对药                                 Gln 代谢能够通过影响蛋白质的翻译后修饰来
              物压力时获得代谢弹性与耐药性                ［44］ 。另外，CAF 中      促进肿瘤的耐药性。Gln类似物6⁃重氮⁃5⁃氧代⁃L⁃正亮
              Ras信号通路的上调导致Gln合成增加，并通过巨胞                         氨酸⁃3⁃8（6⁃diazo⁃5⁃oxo⁃L⁃norleucine，DON）处理胰腺
              饮作用使 CAF 能够更有效地摄取细胞外的营养物                          癌细胞，能够提高肿瘤细胞对化疗药物吉西他滨的敏
              质，进一步支持其代谢需求。CAF 分泌的 Gln 被肿                       感度。研究发现，DON能够抑制细胞内的己糖胺生
              瘤细胞摄取后，促进其线粒体代谢，增强能量代谢                            物合成途径，进而改变细胞中蛋白质的糖基化修饰水
              和生物合成能力        ［43］ ，肿瘤细胞通过这种代谢重编程                平，这种修饰的变化最终影响了肿瘤细胞对化疗的
              不仅能够增强 Gln 代谢和线粒体代谢，还能够部分                         敏感度    ［47］ 。此外，最新研究表明，Gln 剥夺引起的
              绕过雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，           DNA高甲基化是可逆的，补充Gln或α⁃KG即可恢复
              ADT）的抑制，在维持其能量代谢和生物合成需求的                          去甲基化能力，提示周期性 Gln 代谢干预可避免持
              同时，使得肿瘤细胞对 ADT 产生耐药性。除此之                          续耐药 。
                                                                      ［34］
              外，CAF通过上调PYCR1，将Gln的γ⁃氮转化为Ⅰ型                      3.5  Gln代谢与表观遗传调控
              胶原脯氨酸羟化的必需底物脯氨酸，使得CAF中胶                                肿瘤细胞能够通过调控表观遗传诱导耐药性的
              原分泌增多，从而导致 ECM 硬化，ECM 的重塑阻碍                       产生。以KRAS 突变的结肠癌细胞为例，SLC25A22
              了药物渗透并诱导肿瘤细胞氧化磷酸化增强，最终                           （一种线粒体Glu/H 转运蛋白）可促进Gln代谢产物
                                                                                  +
              介导多药耐药      ［45］ 。由此可见，CAF通过分泌Gln，支               琥珀酸的积累，进而引起 DNA 局部甲基化水平上
              持肿瘤细胞的代谢需求，形成代谢耦合，同时还可                            升，激活Wnt信号通路，从而增强结肠癌细胞对化疗
              通过激活信号通路等方式，帮助肿瘤细胞在化疗药                            药物的耐受性      ［48］ 。相反，在Gln匮乏或应用Gln代谢
              物的压力下维持生长和存活。因此，靶向CAF及其                           抑制剂的情况下，肿瘤细胞中的 DNA 损伤修复酶
              分泌的Gln等代谢产物可能成为逆转肿瘤耐药性的                           ALKBH 因缺乏其底物α⁃KG 而受到抑制，导致 DNA
              潜在治疗策略。                                           烷基化损伤的积累，使肿瘤细胞对DNA烷化剂的敏
                  此外，肿瘤微环境内存在的各类代谢物可显著                          感性增加 。这些研究揭示了Gln代谢通过影响表
                                                                        ［49］
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