Page 147 - 南京医科大学自然版

第46卷第10期 陈奕文，张静静，张雄飞. 谷氨酰胺代谢和肿瘤耐药机制研究进展［J］.
2026年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（10）：1567-1583 ·1577 ·

Level 4： Level 3： Level 1：
Microenvironment Antioxidant Gln Transporter compensation
coupling system Cystine SLC1A5
SLC38A2
compensation SLC7A11 Gln
（CAF⁃tumor cell）
（GSH synthesis）
Gln Upregulated SLC38A2
CAF Cystine
Gln
Glu
+ Cysteine
Gln
Ammonia
GS
Cystine uptake bypasses GSH
GLS1 CB⁃839
Upregulated Glu for GSH
Glu PPP sustains redox Glucose
Glu
homeostasis
Glycolysis
Gln PPP NADPH
Gln α⁃KG
CAF⁃secreted Gln supports Upregulates Pyruvate
tumor TCA and nucleotides SLC1A5 TCA Lactate
pyruvate
Fatty acids Acetyl⁃CoA cycle
cycle Lactate
FAO
TAMs also provide Glycolysis/Lactate
external support Level 2：Metabolic enzyme reprogramming indirectly replenishes TCA
（GLS1 inhibition）
Level 1（transporter compensation）：following SLC1A5 inhibition，tumor cells maintain Gln uptake by upregulating SLC38A2. Level 2（metabolic
enzyme reprogramming）：when the conversion of Gln to Glu is blocked by GLS1 inhibitors（e.g. CB⁃839），tumor cells compensate by enhancing fatty
acid oxidation to directly supply acetyl⁃CoA to the tricarboxylic acid cycle. Concurrently，they upregulate the pentose phosphate pathway to generate
NADPH for maintaining redox homeostasis and activate glycolysis to indirectly replenish TCA cycle intermediates via the lactate⁃pyruvate shuttle. Level
3（antioxidant system compensation）：when reduced Glu availability limits glutathione synthesis，tumor cells enhance cystine uptake via SLC7A11，
directly utilizing exogenous cysteine to bypass the glutamate⁃dependent GSH synthesis pathway. Level 4（microenvironmental metabolic coupling）：
tumor cells induce cancer⁃associated fibroblasts to highly express GS，which converts Glu and ammonia into Gln for secretion into the extracellular
space，establishing a“CAF⁃tumor cell”metabolic coupling. Additionally，tumor⁃associated macrophages can also provide exogenous Gln to support tumor
cells.
图5 谷氨酰胺代谢四大代偿网络
Figure 5 Four compensatory networks of glutamine metabolism

境⁃免疫三维互作的直接证据。 控⁃免疫激活”三维联合治疗原则，通过同时阻断肿
免疫抑制细胞分泌细胞因子激活肿瘤细胞信 瘤细胞代谢代偿、重塑免疫抑制性微环境并恢复抗
号通路，进一步强化代谢重编程，形成闭环，IL⁃6⁃ 肿瘤免疫功能，以克服肿瘤细胞对单一代谢靶向药
STAT3⁃GLS1正反馈环是核心机制 。M2⁃TAM分泌 物的耐药局限。
［60］
的IL⁃6结合肿瘤细胞IL⁃6R，激活肿瘤细胞STAT3，上 5.3 模型的创新性与局限性
调GLS1转录，增强Gln分解，产生大量氨，进一步促 三维模型通过多维度整合突破单一代谢或单
进M2⁃TAM极化，形成“代谢⁃免疫”正反馈闭环。 一免疫视角，直接解释为何代谢靶向必须与免疫治疗

5.2 三维模型的临床验证与转化价值 联合。同时，具有明确的转化导向，每个维度都对应
三维模型在多种癌种中获得临床相关性验证。 可干预的靶点，能够直接指导临床试验的设计。
胰腺癌中，SLC1A5高表达、微环境Gln缺乏及Treg比 然而，该模型目前也存在一定局限性。其临床

例升高构成的高三维评分患者，对吉西他滨联合PD⁃1 验证尚不充分，现有证据多为临床前模型，前瞻性
［41］
治疗反应较差，而低评分患者疗效显著改善 。GBM 临床试验仍在进行中；其次，定量工具有待完善，缺
中，IL⁃6⁃STAT3⁃GLS1环路和T细胞耗竭构成三维网 乏经过临床验证的三维评分标准；此外还存在癌症
络，联合靶向该环路可显著延长生存期 。 类型特异性问题，在血液肿瘤和部分免疫热肿瘤中
［60］
基于三维模型，笔者提出“代谢抑制⁃微环境调 的适用性有待进一步验证。