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第46卷第10期
               ·1576 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年10月


              顺铂耐药细胞免受饥饿诱导的死亡。Tardito 等                   ［52］       更为复杂的是，微环境层面的代谢耦联为肿瘤
              研究指出，促进 TCA 循环并不能有效抑制 Gln 缺乏                      细胞提供了外部支持。当肿瘤细胞自身 Gln 合成
              的铂耐药 GBM 细胞的死亡。进一步的质谱代谢组                          受阻时，可诱导 CAF 高表达 GS，将 Glu 和氨转化为
              学研究和对 Gln 代谢的特定干预揭示，在这些顺铂                         Gln 并分泌至胞外，形成“CAF⁃肿瘤细胞”代谢耦
              耐药细胞中，补充的 Gln 主要用于核苷酸的生物合                         联 ［43］ 。这种代谢偶联不仅限于CAF，TAM等基质细
              成，从而促进肿瘤细胞的增殖并导致耐药。在曲妥珠                           胞同样可通过Gln分泌支持肿瘤细胞存活。
              单抗耐药的乳腺癌模型中，肿瘤细胞通过上调NADH
                                                                5  Gln代谢⁃微环境⁃免疫逃逸三维耐药模型
              脱氢酶（泛醌）1α亚复合物亚基4类似蛋白2（NADH
              dehydrogenase［ubiquinone］1 alpha subcomplex subunit    传统肿瘤耐药研究多聚焦于单一维度（代谢
              4⁃like 2，NDUFA4L2）显著增强核苷酸合成与线粒体                   酶、转运体或微环境）解析 Gln 代谢与耐药的关系，
              呼吸，快速补充dNTP池并提高Gln驱动的NADPH产                       然而，临床实践中单纯靶向 Gln 代谢（如 CB⁃839）虽
              出，从而有效清除 ROS、减轻 DNA 损伤，与此同时，                      能抑制肿瘤细胞增殖，却常因微环境代谢重塑和免
              Gln代谢为DNA损伤修复通路提供稳定的核苷酸供                          疫抑制而失效；单纯免疫检查点抑制剂（如 PD⁃1 抗
              应和能量，使细胞得以逃避曲妥珠单抗诱导的凋亡，                           体）在“冷肿瘤”中响应率低下，这些均提示代谢、微
                                                ［50］
              最终导致获得性耐药与患者的不良预后 。                               环境、免疫三者形成动态互作网络，共同驱动耐
                                                                药。于是，笔者首次提出“Gln 代谢⁃微环境⁃免疫逃
              4  Gln代谢的代偿网络与耐药形成
                                                                逸”三维耐药模型，旨在整合多维度机制，为克服耐
                  肿瘤细胞在面临 Gln 代谢靶向干预时，可激活                       药提供系统性干预框架。
              多层次代偿机制以维持代谢稳态和存活能力，这是                            5.1  三维模型的交互机制
              导致单药治疗失败的核心原因。基于现有研究，文                                 三维模型由 3 个相互作用的维度构成：代谢重
              章系统梳理了Gln代谢的四大代偿网络（图5）。                           编程、微环境重塑以及免疫逃逸。3 个维度通过正
                  转运体层面的代偿构成了肿瘤细胞抵御Gln摄                         反馈环路相互强化，最终形成药物抵抗、肿瘤进展
              取抑制的首要防线。当 SLC1A5 被抑制后，肿瘤细                        和转移复发的耐药表型（图6）。
              胞可通过上调SLC38A2维持Gln摄取能力。研究表                             肿瘤细胞的代谢掠夺通过多重机制重塑微环
              明，V⁃9302 虽能有效抑制 SLC1A5，但同时阻断                      境。肿瘤细胞高表达 SLC1A5 和 GLS1，将微环境
              SLC38A2，导致其抗肿瘤效应难以区分靶点特异性，                        Gln 浓度从正常水平迅速降至 T 细胞活化所需阈值
              而 SLC1A5 基因敲除的癌细胞可完全依赖 SLC38A2                    以下，导致 T 细胞线粒体功能障碍和免疫抑制                     ［56］ 。
                                         ［53］
              代偿，恢复Gln内流和细胞增殖 。                                 在胰腺癌模型中，肿瘤细胞 SLC1A5 过表达并通过
                  在代谢酶层面，GLS1抑制触发了更为广泛的代                        竞争性摄取 Gln 形成代谢剥夺微环境，导致 CD8 T
                                                                                                             +
              谢重编程。肿瘤细胞通过多种途径回补α⁃KG 以维                          细胞毒性降低、耗竭评分增加，PD⁃1 治疗效果受
              持 TCA 循 环：一方面增强脂肪酸氧化（fatty acid                   限 ［16］ ，这一证据直接支持代谢⁃微环境⁃免疫的因果
              oxidation，FAO）直接提供乙酰辅酶A进入TCA循环，                   链。同时，GLS1 分解 Gln 产生的大量氨加速了 Treg
                                                                                           ［57］
              另 一 方 面 上 调 磷 酸 戊 糖 途 径（pentose phosphate         募集，形成“代偿性免疫抑制” 。有研究进一步证
              pathway，PPP）产生NADPH以维持氧化还原稳态，同                    实，氨代谢重编程激活 CAF 的促肿瘤表型，形成代
              时激活糖酵解增强乳酸生成，通过乳酸⁃丙酮酸循环                           谢⁃基质恶性循环 。
                                                                               ［44］
                                       ［54］
              间接补充TCA循环中间产物 。尤为关键的是，在                                微环境营养缺乏与代谢废物堆积激活免疫细
              CB⁃839耐药的TNBC细胞中，FAO相关基因肉碱棕榈                      胞应激通路，驱动促肿瘤表型极化，TAM的M2极化
              酰转移酶 1A（carnitine palmitoyltransferase，CPT1A）     是核心环节。微环境Gln缺乏使TAM线粒体氧化磷
              表达显著上调，形成“Gln⁃脂肪酸”代谢转换 。                          酸化受阻，AMPK 激活后 STAT6 磷酸化，上调 IL⁃10
                                                    ［55］
                  与此同时，抗氧化系统也启动相应的补偿机                           等 M2 标志物    ［58］ ，最终分泌 IL⁃6、转化生长因子⁃β和
              制。GLS1 抑制导致 Glu 生成减少、GSH 合成受限                     血管内皮生长因子促进肿瘤细胞上皮间质转化和
              时，肿瘤细胞可通过增强SLC7A11介导的胱氨酸摄                         耐药  ［59］ 。前文所提及的HER2阳性胃癌中肿瘤细胞

              取，直接利用外源性半胱氨酸绕过 Glu 依赖的 GSH                       通过外泌体传递 GLS1 至 TAM，增强其 Gln 代谢能
              合成途径 。                                            力，诱导M2极化和曲妥珠单抗耐药，也是代谢⁃微环
                      ［3］
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