Page 142 - 南京医科大学自然版
P. 142

第46卷第10期
               ·1572 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年10月


              SLC1A5 变体过表达导致 Gln 摄取增加，进而增加                      致耐药   ［36］ 。同时，在 GBM 中，SLC7A11 的高表达增
              ATP和GSH的合成，促使胰腺癌细胞对吉西他滨产                          加了细胞对氧化应激的抵抗力，降低了化疗药物的
              生耐药性    ［30］ 。与定位于质膜的经典 SLC1A5 不同，                效果  ［37］ 。此外，SLC7A11通过促进Glu的外排，间接
              SLC1A5_var 是 SLC1A5 的线粒体剪切变体，特异性                  影响 Gln 的代谢。Glu 作为 Gln 代谢的产物，其外排
              分布于线粒体内膜，以同源三聚体形式介导细胞质                            会导致细胞内 Glu/α⁃KG 池的耗竭，从而激活 Gln 的
              Gln向线粒体基质的转运。其变构抑制剂iMQT⁃020                       分解，增加对Gln的摄取，这种代谢重编程也可能会
              通过变构解离 SLC1A5_var 三聚体阻断线粒体 Gln                    增强肿瘤细胞的耐药性。综上所述，当细胞外胱氨
              摄取，引发TCA循环受阻、GSH耗竭与ROS积累，诱                        酸充足时，环路主要合成GSH，通过抗氧化、抗铁死
              导肿瘤细胞死亡。同时α⁃KG匮乏抑制DNA去甲基                          亡导致耐药。当细胞外胱氨酸不足或ROS被大量清
              化酶 TET 活性，导致 PD⁃L1 基因启动子去甲基化，                     除后，Glu 的持续外排则导致胞内 Glu/α⁃KG 浓度下
              PD⁃L1表达上调，iMQT⁃020与PD⁃1/PD⁃L1抗体协同                 降，细胞通过上调 GLS 以回补α⁃KG 并维持 TCA 循
                                ［31］
              激活抗肿瘤免疫应答 。                                       环，使细胞对 Gln 的“摄取⁃分解”速率进一步提高，
                  除此之外，SLC7A8 也是氨基酸转运蛋白，主要                      形成代谢重编程并导致Gln依赖型耐药。

              参与氨基酸的跨膜运输。在胆管癌（cholangiocarc⁃                         近年来，新发现的 Gln 转运体为肿瘤代谢研究
              inoma，CCA）的研究中发现，SLC7A8 在吉西他滨耐                    提 供 了 新 靶 点 。 2023 年 ，Kim 等       ［38］ 首 次 报 道
              药的 CCA 细胞中显著高表达。通过 siRNA 技术敲                      SLC38A5 作为新型钠离子依赖性中性氨基酸转运
              低 SLC7A8 的表达，可以显著增强 CCA 细胞对吉西                     体 ，在 胰 腺 癌 吉 西 他 滨 耐 药 中 发 挥 关 键 作 用 。
              他滨的敏感性，抑制细胞生长              ［32］ 。SLC7A8 可激活       SLC38A5 转运的 Gln 有助于胰腺癌细胞的 GSH 合
              mTORC1，激活的 mTORC1 抑制蛋白酶体活性从而                      成，随后合成的GSH通过调控NRF2和GPX4相关基
              增强SLC7A8的稳定性，形成正反馈循环，促使肿瘤                         因调节细胞内ROS水平，使得ROS不断积累从而显
              细胞摄取更多的 Gln 并合成 GSH，进一步诱导其对                       著减少铁死亡，最终导致胰腺癌吉西他滨耐药。同
              吉西他滨耐药 。                                          时在原位小鼠模型中，沉默SLC38A5可通过抑制肿
                          ［33］
                  SLC7A11 是 Glu⁃胱氨酸逆向转运蛋白，与 Gln                 瘤生长和转移恢复吉西他滨敏感性，这也从侧面验
              代谢途径存在协同作用，“Gln⁃Glu⁃胱氨酸⁃GSH”代                     证了 SLC38A5 可作为针对胰腺癌吉西他滨耐药的
              谢协同环路在多种实体瘤中高表达并介导耐药。                             新型治疗靶点。
              在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，              Gln 是肿瘤细胞消耗量最大的氨基酸，绝大多
              PDAC）的研究中，SLC7A11 敲低联合吉西他滨使肿                      数Gln转运体直接或间接影响Gln代谢，它们通过增
                                             ［34］
              瘤体积缩小 74%，单药仅缩小 31%              。细胞外的胱           强抗氧化能力，支持能量代谢等方式满足肿瘤细胞
              氨酸通过 SLC7A11 转运体被摄取到细胞内，Gln 代                     的需求并影响耐药（图 3）。目前，V⁃9302（SLC1A5
              谢产生的Glu为胱氨酸还原后的半胱氨酸提供了合                           抑制剂）因靶点不专一（同时作用于 SLC38A2）且
                               ［3］
              成GSH的必要底物 。在临床研究中，SLC1A5抑制                        SLC1A5 缺失后癌细胞可依赖 SLC38A2 代偿摄取
                                                                                       ［9］
              后，胞内 Glu/α⁃KG 比率下降使激活转录因子 4                       Gln，已停止单药Ⅱ期开发 ；磺胺嘧啶则因大剂量骨
                                                                                                           ［39］
             （activating transcription factor 4，ATF）4 激活，诱导     髓抑制与叶酸代谢干扰而止步于Ⅰ期体外研究 。
              SLC7A11 转录上调，胱氨酸摄取增多，从而导致                         2024—2025 年 多 项 研 究 一 致 指 出 ，联 合 阻 断
              GSH 合成量上升，形成“Glu 外排⁃胱氨酸摄取⁃GSH                     SLC1A5+SLC38A2 或联合免疫检查点抑制剂，可克
                                                         ［1］
              合成”代偿环路，导致单一转运体靶向治疗失效 。                           服代偿通路并降低不良反应，是未来临床转化的主
                                                                      ［31］
              因此SLC7A11的高表达可以增强GSH的合成，从而                        要方向 。
              提高细胞的抗氧化能力，帮助肿瘤细胞抵抗化疗药                            3.3  Gln代谢引起的肿瘤微环境改变影响肿瘤耐药
              物引起的氧化应激，而 SLC7A11 抑制剂（如磺胺嘧                            肿瘤组织所处的特殊微环境主要由肿瘤细胞、
              啶）可以通过抑制 GSH 合成，削弱细胞的抗氧化能                         基质成分、免疫细胞及其分泌产物（包括各类信号
              力，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性                  ［35］ 。研究发      分子和趋化因子）以及细胞外基质（extracellular
              现，SLC7A11 高表达的顺铂耐药细胞对铁死亡诱导                        matrix，ECM）蛋白共同构成        ［34］ 。在肿瘤微环境中，

              化合物表现出交叉耐药性，SLC7A11 通过维持 GSH                      Gln 代谢的动态变化可能显著影响邻近正常细胞，
              的水平，抑制铁死亡，促进肿瘤细胞的生长，进而导                           特别是免疫细胞的生理状态              ［40］ 。恶性肿瘤表现出
   137   138   139   140   141   142   143   144   145   146   147