Page 48 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
               ·356 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年3月


                  TET的精准分型与分期是制定个体化治疗方案                         征共同构成了 ICI 的优势作用环境              ［10］ 。据此，美国
              的 核 心 基 础 。 其 病 理 诊 断 遵 循 世 界 卫 生 组 织             国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer
             （World Health Organization，WHO）2021 年第 5 版分        Network，NCCN）最新指南将MARBLEⅡ期试验中阿
              类标准，基于肿瘤上皮细胞的形态学特征及淋巴细                            替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗方案作为晚期
              胞浸润程度分为胸腺瘤（thymoma，TM）（A型、AB型、                    TC患者一线治疗新标准 。
                                                                                     ［11］
              B1 型、B2 型、B3 型）、胸腺癌（thymic carcinoma，TC）               值得注意的是，不同于化疗的短期作用机制，
             （C 型）和胸腺神经内分泌肿瘤（thymic neuroendo⁃                  免疫治疗可诱导 T 细胞形成免疫记忆，从而产生持
                                  ［2］
              crine neoplasm，TNEN） 。传统的 Masaoka⁃Koga 分          久的抗肿瘤免疫。研究表明，接受程序性死亡配体
              期与 TNM 分期都基于肿瘤的侵犯程度和转移状态                         （programmed death⁃1、PD⁃1）抑制剂帕博利珠单抗
              进行划分，目前临床实践的金标准是国际肺癌研究                           （Pembrolizumab）治疗的晚期 TC 患者，尽管中位总

              协会（International Association for the Study of Lung  生存期（median overall survival，mOS）约为 25 个月，
              Cancer，IASLC）与国际胸腺肿瘤兴趣组织（Interna⁃                 但35%的患者实现了3年长期生存，且获得缓解的患
              tional Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG）联合  者中位缓解持续时间（median duration of response，
              制定的TNM分期系统（2025年第9版）。                             mDoR）超过24个月      ［12］ 。此外，胸腺作为免疫中枢器
                  手术切除是早期（TNMⅠ~Ⅱ期）和局部进展期                        官，其肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中
             （TNMⅢ期）的TET 根治性手段，其中微创手术在严                         存在大量浸润淋巴细胞，易被 ICI 激活，这种“拖尾
              格选择的早期肿瘤中应用增多，对于局部进展期                             效应”在 TC 中尤为显著        ［10］ ，提示部分患者可能实现
             （TNMⅢ期）患者，需新辅助治疗后再评估手术可行                           功能性治愈。
              性。而对于复发或难治的局部浸润或远处转移                                   然而 TM 患者的 irAE 发生率高达 38%~70%，显
             （TNMⅣ期）患者，其治疗策略主要依赖于全身性药                           著高于 TC 的 15%~20%及其他实体瘤 ，相关试验
                                                                                                  ［8］
              物治疗 ，依据其组织学类型进行区分：TM 的一线                          中报告的 irAE 累及多种器官，包括肌肉骨骼、神经
                    ［3］
              治疗首选以铂类为主的方案，后线可选择培美曲                             和心脏等    ［8，13-14］ ，极大限制了免疫治疗的临床应用。
              塞、紫杉醇或吉西他滨等药物；而对于侵袭性更强
                                                                2 TET免疫微环境塑造治疗响应与毒性
                                                      ［4］
              的TC，卡铂联合紫杉醇是更常用的基础方案 。但
              全身性化疗疗效有限，且多数患者可靶向治疗的驱                            2.1  胸腺免疫耐受建立的生理学基础
              动基因突变罕见        ［5-6］ ，因此近年来 TC 治疗的突破性                  胸腺是建立中枢免疫耐受的核心器官，其关键
              进展主要集中在免疫领域。其中针对 TET 的免疫                          在于通过阳性选择与阴性选择的双重机制对发育
              检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）临          中的 T 细胞进行严格调控（图 1）。生理状态下，阳
              床试验已陆续完成或正在进行中，部分试验报告了                            性选择始于胸腺皮质区：CD4 CD8 双阳性 T 细胞
                                                                                            +
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              令人鼓舞的抗肿瘤活性，但也伴随着发生率高且严                           （double positive T cell，DP T cell）上的 T 细胞受体（T
              重 的 免 疫 相 关 不 良 事 件（immune ⁃ related adverse      cell receptor，TCR）与皮质胸腺上皮细胞（cortical
                        ［7-9］
              event，irAE） 。基于这一背景，文章综述目前 ICI                    thymic epithelial cell，cTEC）表面携带的自身肽⁃主要
              作为TET治疗的研究进展，重点介绍irAE的潜在机                         组织相容性复合体（peptide⁃major histocompatibility
              制和预防处理策略，除了指出当前研究的局限性                             complex，pMHC）发生相互作用。仅当两者以适度
              外，还提出若干值得深入探索的方向，以期为未来                            亲和力   ［15-16］ 结合时，才能激活核心信号通路            ［17］ ，进
              TET 的免疫治疗临床实践提供更充分、可靠的有效                          而促进细胞存活与进一步分化。然而，高通量研究
              性与安全性证据。                                          表明能通过阳性选择的不足一半               ［18］ ，约85%~90%的
                                                                                                    ［19］
              1.2  TET免疫治疗疗效与安全性的平衡                             DP细胞因无法有效识别PMHC而被清除 。
                  TET具有显著的免疫原性特征和巨大的免疫治                              阳性选择的作用不仅是筛选出能够识别宿主

              疗潜力。程序性死亡配体1（programmed death⁃ligand              MHC分子的胸腺细胞，还能协调MHC反应性与T细
              1、PD⁃L1）高表达现象（TC 阳性率高达 36%~100%，                  胞谱系及功能       ［20］ ：识别 MHC⁃Ⅰ类分子将定向分化
                                                                                                      +
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              晚期病例超过 70%）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor⁃                       为 CD8 单阳性（CD8 single⁃positive，CD8 SP）T 细
              infiltrating lymphocyte，TIL）密度高于其他多数实体            胞 ；识 别 MHC ⁃ Ⅱ 类 分 子 则 分 化 为 CD4 单 阳 性
                                                                                                       +
              瘤、存在高频体细胞突变（如 TP53 失活等），这些特                      （CD4 single⁃positive，CD4 SP）T细胞   ［21］ 。经过阳性
                                                                                       +
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