Page 52 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
               ·360 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年3月


              疫，CTLA⁃4和PD⁃L1抑制剂的联合治疗已获批用于                       Anetumab ravtansine 是一种与微管蛋白抑制剂偶联
              转移性黑色素瘤、肾细胞癌和转移性结直肠癌亚型                            的抗间皮素抗体，正在多项间皮素阳性恶性肿瘤
              患者  ［49］ 。目前正在进行一项评估Nivolumab 和易匹                （包括 TC）的Ⅰb 期试验（NCT03102320）中进行评
              木单抗（Ipilimumab）联合治疗TC和B3型TM患者的                    估 ［40］ ；另一种靶向间皮素的方式是嵌合抗原受体 T
                                                   ［50］
              单臂、两队列Ⅱ期试验（NIVOTHYM研究） 。其主                        细胞（chimeric antigen receptor T⁃cell，CAR⁃T）疗法，
              要机制包括 Ipilimumab 靶向 CTLA⁃4，解除对 T 细胞               其通过对自体 T 细胞进行基因工程改造，表达可
              活化的抑制；Nivolumab 作用于外周组织，阻断PD⁃1                    特异性识别间皮素的嵌合抗原受体，细胞回输至
              介导的 T 细胞耗竭。NIVOTHYM 研究中双药联合                       患者体内后，能够精准识别并裂解间皮素阳性的

              的 6 个月无进展生存率（6⁃month progression⁃free             肿瘤细胞，从而启动抗肿瘤免疫应答。CAR⁃T 细
              survival rate，PFSR⁃6）为 35%，但严重 irAE 发生率高          胞疗法在实体瘤患者中已开展初步探索                   ［58］ ，但其在
                     ［51］
              达25.9%    。另一项正在TET中开展的双特异性抗                      TC治疗中的有效性与安全性尚待评估。此外，白细
                                                ［52］
              体 KN046 的Ⅱ期试验（NCT04925947） ，评估了其                  胞分化抗原 70（cluster of differentiation 70，CD70）作
              在至少一次ICI治疗后进展的晚期TC患者中的疗效                          为肿瘤坏死因子家族成员，在多种血液系统恶性肿
              和安全性。                                             瘤和部分实体瘤（包括TC）中呈现持续性高表达，而

              3.3  新型免疫疗法探索                                     在正常组织中表达受限。有研究表明，CD70 靶向
                  吲哚胺 2，3⁃双加氧酶 1（indoleamine 2，3⁃dioxy⁃         CAR⁃T细胞可有效激活T细胞、通过CD27共刺激通
              genase 1，IDO1）是一种细胞内酶，通过催化色氨酸                     路介导杀伤效应，并在体内外模型中展现出持续的
              分解，其代谢物激活 GCN2 和 mTOR 通路，可诱导 T                    抗肿瘤活性      ［59］ 。目前针对 CD70 的 CAR⁃T 疗法正
              细胞凋亡并促进Treg分化，从而形成免疫抑制性微                          在晚期 B 细胞恶性肿瘤和其他恶性血液肿瘤患者
              环境  ［53］ 。一项在针对至少一线化疗后进展的 TET                     中评估（NCT03125577     ［60］ 、NCT04662294 ［61］ ），由于
              患者的Ⅱ期试验中，联合 IDO1 抑制剂依帕卡度司                         79%~88%的 TC 表达 CD70，未来有必要探索 CD70
              他（Epacadostat）与 PD⁃1 抑制剂 Pembrolizumab 的治         导向的 CAR⁃T 疗法在 CD70 阳性晚期 TC 患者中的
              疗（NCT02364076）显 示 22.5% 的 ORR 和 75.0% 的           应用潜力（表1）。
              DCR，mPFS 为 4.2 个月，mOS 达 24.9 个月。但该方                    除间皮素外，其他 TSA 也为 TET 的免疫治疗提
                                            ［54］
              案有 30.0%的患者发生严重 irAE             。尽管该联合           供了多样化的靶点。癌症睾丸抗原（cancer⁃testis
              治疗在晚期黑色素瘤Ⅲ期研究中未显示出优于                              antigen，CTA）作为 TSA 的一个重要家族，在包括
              Pembrolizumab 单药 ［53］ ，但其在免疫原性较强的TET              TET在内的多种上皮性肿瘤中差异性表达。免疫组
              中的探索仍具价值。                                         织化学分析显示，CTA 成员黑色素瘤相关抗原 A
                  另一项研究基于靶向TGF⁃β和PD⁃L1的双功能                     （melanoma associated antigen A，MAGE⁃A）和纽约食
              融合蛋白 Bintrafusp alfa（NCT04417660），能够捕获            管鳞状细胞癌抗原1（New York esophageal squamous
              并抑制 TME 中活化的 TGF⁃β信号，逆转其介导的 T                     cell carcinoma 1，NY⁃ESO⁃1）等在B型TM和TC中表
              细胞功能抑制、纤维化及促进转移等效应，同时阻                            达较高，其中MAGE⁃A的表达水平与PD⁃L1阳性TIL
              断PD⁃1/PD⁃L1免疫检查点通路，增强抗肿瘤免疫                ［55］ 。  的增加存在关联，提示其可能参与肿瘤和免疫细胞
              该研究目前正在既往含铂化疗进展后的晚期 TET                           间的相互作用        ［62］ 。此外，针对肾母细胞瘤基因 1
                                     ［56］
              患者中进行Ⅱ期临床评估 。                                    （Wilms tumor 1，WT1）的研究也证实其在大多数
                  在 TET 的精准免疫治疗领域，靶向肿瘤特异性                       TET中存在过表达，Ⅱ期临床试验表明，WT1肽疫苗
              抗原（tumor⁃specific antigen，TSA）的策略正成为突             可诱导机体产生 WT1 特异性免疫反应，并在 3 个月
              破传统治疗瓶颈的核心方向。这类疗法通过特异                             时使 75.0%的患者实现疾病稳定，展现出一定的临
              性识别在肿瘤细胞中高表达、而在正常组织中表达                            床潜力。然而，与胶质母细胞瘤患者相比，TET患者
              受限的抗原，从而实现高效低毒的抗肿瘤效应。                             接种后WT1迟发型超敏反应及特异性IgG抗体应答
                                                                                            ［63］
              其中，间皮素作为细胞表面抗原，通常存在于胸                             较弱，这可能使其临床疗效受限 。
              膜、腹膜和心包内壁的间皮细胞上，在包括TC在内                           3.4 免疫治疗疗效预测相关生物标志物
              的多种肿瘤中高表达，但在 TM 中少见                ［57］ 。目前多           PD⁃L1 表达和 TMB 是 ICI 治疗反应的预测标志
              项靶向间皮素的策略正在研究中：抗体⁃药物偶联物                           物。其中PD⁃L1在不同TET亚型之间异质分布，TC
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