Page 53 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期

第46卷第3期 焦 艺，赵廷昱，刘凌翔. 胸腺上皮肿瘤免疫治疗进展与不良事件管理［J］.
2026年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（3）：355-365，374 ·361 ·

表1 TET免疫治疗的临床试验评估
Table 1 Clinical trial evaluation of immunotherapy in TET

Intervention Target Phase Primary endpoint Key trial
Pembrolizumab PD⁃1 Ⅱ ORR NCT02364076
Pembrolizumab PD⁃1 Ⅱ ORR NCT02607631
Avelumab PD⁃L1 Ⅰ DLT NCT01772004
Avelumab PD⁃L1 Ⅱ ORR NCT03076554
Nivolumab PD⁃1 Ⅱ ORR PRIMER study NCCH1505
Pembrolizumab+Sunitinib PD⁃1，VEGFR，PDGFR，CSFR Ⅱ ORR NCT03463460
Pembrolizumab+Lenvatinib PD⁃1，VEGFR，PDGFR Ⅱ 5m⁃PFS NCT04710628
Avelumab+Axitinib PD⁃L1，VEGFR Ⅱ ORR CAVEATT study
Nivolumab+Vorolanib PD⁃1，VEGFR，PDGFR Ⅱ ORR NCT03583086
Nivolumab+Ipilimumab PD⁃L1，CTLA⁃4 Ⅱ ORR NIVOTHYM study
KN046 PD⁃L1，CTLA⁃4 Ⅱ ORR NCT04925947
Pembrolizumab+Epacadostat PD⁃1，IDO1 Ⅱ ORR NCT02364076
Bintrafusp alfa PD⁃L1，TGF⁃ß Ⅱ ORR NCT04417660
Anetumab ravtansine Mesothelin Ⅰb ORR NCT03102320
中表达通常高于TM。通过对Pembrolizumab治疗队 泛素化酶，该酶充当肿瘤抑制因子并调节多种细胞
列中的TET 样本进行基因组和转录组学分析，发现 途径，其功能丧失会诱导间皮瘤细胞的化疗耐药，
有反应者和无反应者之间存在与PD⁃L1表达相关的 并与葡萄膜黑色素瘤的免疫抑制微环境有关 ［65］ 。
差异化基因或分子改变 ［64-65］ ，其高表达往往与不良 在对ICI反应不佳的TC患者中发现TP53和BAP1突
［7］
病理特征及 ICI 治疗后更高的客观缓解率相关 ［66］ 。 变的共表达 ，可能介导了治疗耐药。研究中还观
而与大多数成人肿瘤类型相比，TET 的TMB非常低， 察到肿瘤异质性可能导致基因组结果不一致，且部
TM的中位 TMB 仅为 1.92 mut/Mb，TMB ≥10 mut/Mb 分结论与其他研究存在差异。
更常见于腺癌和鳞状细胞亚型 ［38］ 。在 B3 型 TM 和 综上所述，当前针对 TET 免疫治疗的生物标志
TC患者中观察到，对Avelumab 联合Axitinib 的治疗 物研究仍处于初步阶段，其结论主要基于小样本回
响应并未因 PD⁃L1 表达水平不同而出现差异，但与 顾性数据，肿瘤异质性及标本可及性不足导致不同
较高 TMB 呈正相关 ［7-8］ 。还有研究表明，伴随林奇 研究间的结论存在差异，因此临床转化受限。未来
综合征（Lynch syndrome，LS）的 TC 可表现为高度微 必须依靠多中心、前瞻性、大样本队列，采用整合基
卫星不稳定（microsatellite instability⁃high，MSI⁃H）， 因组、转录组及空间/单细胞多组学的研究策略，核
并对Avelumab联合Axitinib治疗产生持久反应 。 心任务在于超越疗效预测，前瞻性甄别irAE的风险
［67］
对肿瘤免疫浸润特征的深入分析表明，无应答 预测标志物，构建精准的获益⁃风险评估模型，实现
者的 TME 呈典型免疫抑制状态，其特征为 M2 型巨 治疗安全性与有效性的双重优化。
噬细胞浸润增加及 CD4 T 细胞比例降低 ［65］ 。外周
+
4 免疫相关不良反应的管理
血免疫特征同样具有预测意义——外周血单个核
细胞分析显示，基线状态下较高的绝对淋巴细胞计 4.1 预防：风险评估与人群筛选
数，以及较低的B细胞、Treg、DC和自然杀伤细胞频 TET 患者在接受免疫治疗时有极高的 irAE 风
［43］
率，与对Avelumab的治疗应答相关 。 险，因此需采取积极谨慎且多层次的管理策略。在
基因测序结果显示，与 PD⁃L1 表达相关的基因 治疗前严格进行适应证和风险的评估：30%~40%的
（CYLD 和 BAP1）的改变同样是反应或耐药的可能 TET 诊断为自身免疫性副肿瘤疾病 ［68］ ，而现有关键
预测因子。CYLD是一种在家族性圆柱瘤病患者中 临床试验均将这类患者排除在外，说明合并副肿瘤
发生突变的肿瘤抑制基因，且在对Pembrolizumab有 性自身免疫性疾病的病史是irAE明确高危因素，因
应答的TC患者中特异性存在 ［65］ ，并通过增强干扰素 此对于存在活动性自身免疫性疾病或严重免疫不
γ信号通路上调PD⁃L1表达 ［64］ ，提示其可能作为预测 稳定的患者，不推荐进行免疫治疗。部分因衰老、
免疫治疗有效的标志物。而BAP1基因编码一种去 长期使用免疫调节剂或合并感染等因素的患者，发