Page 49 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期

第46卷第3期 焦 艺，赵廷昱，刘凌翔. 胸腺上皮肿瘤免疫治疗进展与不良事件管理［J］.
2026年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（3）：355-365，374 ·357 ·

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选择后的 CD4 SP 细胞和 CD8 SP T 细胞会上调 CC type 7，CCR7）的表达，从而促使它们分别向髓质胸
趋 化 因 子 受 体 4（C ⁃ C chemokine receptor type 4， 腺上皮细胞（medullary thymic epithelial cell，mTEC）
CCR4）和CC趋化因子受体7（C⁃C chemokine receptor 上的相关配体迁移，并进入髓质 ［22-23］ 。

Cortex Clonal deletion Medulla

Negative
Treg selection
cTEC
Bim
FOXP3 IL⁃2
CD25
MHC⁃Ⅱ
MHC⁃Ⅰ
CD4
CD8
TCR
DP DP
CD28
No/Strong interaction CD80/86
interaction
Moderate
Positive
selection AIRE FEZF2
DC
TRA TRA
mTEC

Apoptosis CD8 SP Cross presentation of TRAs
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CD4 SP
图1 胸腺T细胞免疫耐受的建立机制
Figure 1 Mechanism of establishment of thymic T cell immune tolerance

此后SP细胞在胸腺髓质经历关键的阴性选择， 细胞虽然具有自身反应性，但发挥免疫抑制功能，
该过程是由mTEC和树突状细胞（dendritic cell，DC） 是维持外周耐受的重要调节者。
等多种抗原提呈细胞（antigen⁃presenting cell，APC） 阴性选择的关键在于胸腺能广泛表达各类自
协作完成，其核心功能是清除或调控自身反应性 T 身抗原，特别是组织限制性抗原（tissue⁃restricted
细胞克隆，建立中枢免疫耐受。当SP细胞的TCR以 antigen，TRA），从而删除针对特定器官抗原的 T 细
高亲和力识别由 APC 提呈的 pMHC 时，将触发强烈 胞克隆。mTEC 在转录因子自身免疫调节因子
的TCR信号，进而启动阴性选择程序 ［16］ 。阴性选择 （autoimmune regulator，AIRE）与前脑胚胎锌指蛋白
主要通过克隆删除与调节性T细胞（regulatory T cell， 2（forebrain embryonic zinc finger protein 2，FEZF2）的
Treg）谱系分化两种方式来实现。克隆删除是由高 表观遗传调控下，表达包括胰岛素 ［31］ 、乙酰胆碱受
［32］
亲和力的 TCR 信号协同 CD28⁃B7 共刺激信号介 体（acetylcholine receptor，AChR） 、甲状腺球蛋白 ［33］
导，导致促凋亡蛋白 Bim（Bcl⁃2 interacting mediator 等外周组织特异性蛋白在内的多种TRA。综上，阴
of cell death）上调，最终引发细胞程序性死亡 ［17，24-26］ 。 性选择是一个由高强度 TCR 信号触发、依赖于
此外，部分识别pMHC⁃Ⅱ的CD4 SP T细胞在接收到 mTEC 混杂性表达 TRA、并经由多种 APC 协作完成
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类似强度的 TCR 与 CD28 分子信号，并同时获得关 的精密生物学过程。其机制是 TET 中免疫耐受破
键细胞因子白细胞介素⁃2（interleukin⁃2，IL⁃2）的信 坏以及 irAE 易感性的核心理论基础——阴性选择
号时，便可免于凋亡继而上调转录因子叉头框蛋白 缺陷使自身反应性 T 细胞克隆逃逸，后续的 ICI 通

P3（forkhead box protein P3，FOXP3）及高亲和力IL⁃2 过阻断 PD⁃1/细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（cytotoxic
受体（CD25分子），分化为胸腺来源的调节性T细胞 T⁃lymphocyte antigen 4，CTLA⁃4）负性共刺激通路，
（thymus⁃derived regulatory T cell，tTreg） 。这类 解除了对该克隆的抑制，进而引发级联免疫活化与
［27- 30］