Page 50 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
P. 50

第46卷第3期
               ·358 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年3月


              细胞因子风暴，最终导致多器官、重症化的irAE。                          能以及 TET 患者所具有的独特免疫性副肿瘤综合
                                                                                 （图 2）。在这种情况下，相比
              2.2  TET自身免疫的病理学基础                                征易感性有关        ［35，41］
                  TET 的生长破坏胸腺正常结构，导致 mTEC 功                     TM，TC 不仅 PD⁃L1 表达水平、肿瘤突变负荷（tumor
              能异常，从而使胸腺 T 细胞迁移与选择过程失常。                          mutational burden，TMB）更高，诱导自身免疫的能力
              在TM中，调控TRA的关键转录因子表达显著降低，                          也较弱，因此 ICI 的毒性较低，更适合使用 ICI 进行
              T 细胞阴性选择受限，自身反应性 T 细胞清除不全                         治疗。
              并进入外周循环        ［34-35］ 。进一步研究也证实，伴重症
                                                                3 TET免疫治疗的进展与展望
              肌无力（myasthenia gravis，MG）TM 患者肿瘤组织中
              AIRE和AChR的信使RNA（messenger RNA，mRNA）               3.1  免疫单药应用
              转录水平低于单纯TM患者            ［36］ 。此外，TM中异常组           3.1.1  Pembrolizumab
              织生成还改变外周 T 细胞库的构成——未成熟                                 Giaccone 等 开展了一项单臂单中心的Ⅱ期临
                                                                              ［7］
              CD8 T细胞数量增加，未成熟CD4 T细胞数量减少，                       床试验，评估了 Pembrolizumab 在复发性 TC 患者中
                  +
                                            +
              同时 FOXP3 表达的降低可能导致 Treg 数量下降或                     的疗效。在 40 例可评估患者中，疾病客观缓解率
              功能抑制，使其无法有效抑制自身反应性 T 细胞活                         （objective response rate，ORR）为22.5%，疾病控制率
              化，加剧自身免疫反应 。                                     （disease control rate，DCR）为 25.0%。其中，PD⁃L1
                                  ［37］
                  TET 肿瘤细胞自身特性及 TME 进一步破坏自                      高表达组的中位无进展生存期（median progression⁃
              身免疫稳态。肿瘤细胞存在特定基因组改变，合并                            free survival，mPFS）显著高于 PD⁃L1 低表达组患者
                                                                                             ［8］
              MG的TM中非整倍体发生率更高，且对肿瘤内转录                          （4.2个月vs. 2.9个月）。而Cho等 开展的另一项开
              本水平的分析显示，部分与主要自身免疫靶点具有                            放标签的Ⅱ期临床试验纳入了至少一线铂类化疗
              序列相似性的基因表达上调。具体表现在合并MG                            后疾病进展的晚期 TM 和 TC 患者。TM 和 TC 队列
                                 +                              的治疗 ORR 分别为 28.6%和 19.2%，总体 DCR 为
              的 A 型/AB 型 TM（MG A/AB TM）中高表达与 AChR
                                                          +
              α亚基同源的中等神经丝蛋白；B 型胸腺瘤（MG B                         78.8%，中位随访 14.9 个月后，两组的 mPFS 均为
              TM）中高表达与心肌型兰尼碱受体2同源的神经元                           6.1 个月。Giaccone等 、ISHIHARA等 和Cho等           ［8］
                                                                                   ［12］
                                                                                                  ［42］
                            ［35，38］
              型兰尼碱受体 3          。上述蛋白可能直接参与调控                   在其临床试验和更新的随访数据中都证明，Pembro⁃
              自身免疫，介导MG等自身免疫综合征。                                lizumab在难治性、转移性或复发性TET中具有抗肿
                  综上，TET 发生自身免疫现象的病理学基础源                        瘤活性，但在 TM 和自身免疫背景患者中 irAE 发生
              于胸腺正常免疫功能的破坏以及 TME 导致的免疫                          率更高。
              耐受机制失衡。约40%的TM患者会出现由自身免                           3.1.2  阿维鲁单抗（Avelumab）
              疫综合征及副肿瘤综合征所致的全身症状                    ［39］ ，但TC        Rajan 等 ［43］ 开展的Ⅰ期剂量递增研究旨在评估
              患者极少发生，这可能是由于TC组织中通常缺乏未                           Avelumab 在 8 例无自身免疫史的 TET 患者中的疗
              成熟的T细胞，因而无法引发相同的自身免疫反应。                           效。7 例 TM 患者中有 4 例观察到客观缓解，1 例病
              2.3  TET中irAE的机制阐释                                情稳定；另 1 例 TC 患者病情稳定。4 例应答患者因
                  ICI的治疗在TET中呈现“双刃剑”效应。PD⁃1/                    出现严重 irAE 提前停药，包括血清肌酸激酶升高、
              PD⁃L1 轴在生理状态下通过诱导 T 细胞耗竭和 Treg                    肌炎、全身性肌肉无力、吞咽困难和腹泻等。目前，
              分化维持外周免疫耐受，而在 TME 中，肿瘤细胞高                         一项针对复发性 TET 患者的 AvelumabⅡ期试验正
                                                                                       ［44］
              表达 PD⁃L1，与 PD⁃1 结合后阻断 T 细胞活化所需的                   在进行中（NCT03076554） 。其中 22 例可评估疗
              信号转导，促进肿瘤细胞免疫逃逸。ICI并非仅针对                          效的患者（12 例 TM、10 例 TC）中，TC 和 TM 患者的
              肿瘤特异性T细胞，因此阻断该通路后，T细胞抑制                           ORR 分别为 17%和 20%，83%的 TC 患者和 60%的
              得以解除，其抗肿瘤作用可能伴随非肿瘤特异性免                            TM 患者病情稳定，mPFS 在 TC 和 TM 队列中分别为
              疫反应的非预期激活，从而攻击自身抗原，导致                             6.4个月和14.7个月。
                        ［40］
              irAE的发生 。                                         3.1.3  纳武利尤单抗（Nivolumab）
                  PD⁃L1 的高表达为免疫治疗的应用提供理论依                            在复发或不可切除性 TC 患者的治疗中，Niv⁃
              据，但在TET免疫治疗试验中报告的irAE较使用相                         olumab 表现出有限的抗肿瘤活性，其总体疗效有
              同药物治疗的其他肿瘤显著，这可能与胸腺的功                             限，临床获益价值尚存争议。一项针对15例不可切
   45   46   47   48   49   50   51   52   53   54   55