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第46卷第5期 王心雅，罗 琳，高 乾，等. PTPN6在胃癌中的作用及对NK细胞介导杀伤活性的影响［J］.
2026年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（5）：652-663，690 ·653 ·

molecules and signaling pathways regulated by PTPN6. Results：PTPN6 expression was significantly upregulated in gastric cancer
tissues and negatively correlated with NK cell infiltration and activation levels. Knockdown of PTPN6 inhibited gastric cancer cell
proliferation，enhanced NK cell killing sensitivity，and downregulated HLA⁃I molecule expression. In contrast，PTPN6 overexpression
promoted malignant phenotypes of gastric cancer cells，reduced NK cell killing activity，and upregulated HLA⁃I molecule expression.
In vivo mouse xenograft experiments showed that PTPN6 overexpression accelerated tumor growth in C57BL/6 mice and reduced the
proportion of NK cell infiltration in tumor tissues. Transcriptome sequencing analysis indicated that PTPN6 overexpression activated
signaling pathways such as PI3K/AKT，MYC，and NF⁃κB. Conclusion：PTPN6 is highly expressed in gastric cancer and promotes
tumor cell proliferation and invasion by activating signaling pathways such as PI3K/AKT. Its expression is negatively correlated with
NK cell infiltration and activation levels，and it mediates immune escape by regulating HLA⁃I molecule expression in gastric cancer
cells. This study provides a new potential target and theoretical basis for immunotherapy in gastric cancer.
［Key words］ gastric cancer；NK cell；PTPN6
［J Nanjing Med Univ，2026，46（05）：652⁃663，690］

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。全国肿 的大多数抑制型受体识别靶细胞上的主要组织相容
瘤登记中心发布的最新数据显示，2022年我国新发 性复合体⁃Ⅰ（major histocompatibility complex⁃class
胃癌病例超过35万，死亡病例超过26万，分别居所 Ⅰ，MHC⁃Ⅰ），肿瘤细胞可以下调MHC⁃Ⅰ分子的表
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有恶性肿瘤的第5位和第3位 。尽管外科手术、围 达，从而逃避 NK 细胞的杀伤 ，但这一机制不能完
手术期放化疗及免疫治疗等手段不断发展，但我国 全解释其对 NK 细胞杀伤活性的调控。因此，鉴定
胃癌总体5年生存率仍不足40% 。这种严峻的临 胃癌细胞中调控 NK 细胞杀伤活性的关键分子，对
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床现状凸显了深入探索胃癌发病机制及开发新型 于深入理解肿瘤免疫逃逸机制和开发NK细胞导向
治疗策略的迫切需求。 的免疫治疗具有重要意义。
越来越多的研究表明，肿瘤微环境（tumor mi⁃ 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 6（tyrosine protein
croenvironment，TME）在胃癌发生发展中发挥着关 phosphatase non⁃receptor type 6，PTPN6）是一种酪氨
键作用，其中肿瘤细胞与免疫细胞的动态相互作用 酸磷酸酶，其编码的蛋白名为SHP⁃1 。研究表明，
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构成了复杂的调控网络 。更为重要的是，TME 的 PTPN6 在卵巢癌 ［10］ 和乳腺癌 ［11］ 等多种恶性肿瘤中
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高度异质性和免疫抑制特性显著限制了抗肿瘤免 呈现过表达模式，提示其可能作为癌基因参与肿瘤
疫应答的效能，进而导致多种免疫治疗策略在胃癌 进程。值得注意的是，PTPN6的表达与TME特征也
中的疗效受限。以程序性细胞死亡蛋白1/程序性细 密切相关，在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞之间的
胞死亡蛋白配体 1（programmed cell death protein 1/ 相互作用中发挥重要作用 ［12］ ，表明其可能成为潜在
programmed cell death ligand 1，PD⁃1/PD⁃L1）阻断疗 的肿瘤标志物和治疗靶点。然而，PTPN6在胃癌发
法为例，尽管在某些癌种中展现出显著疗效，其在胃 生发展中的具体作用及其对NK细胞介导的杀伤活
［4］
癌中的客观缓解率仅约15% 。因此，系统解析TME 性的调控机制尚未阐明。
中免疫调控的具体分子机制，对于开发针对胃癌的 本研究旨在系统探索 PTPN6 在胃癌中的表达
新型免疫治疗策略具有重要科学意义和临床价值。 特征及其与NK细胞浸润和活化状态的相关性。通
自然杀伤（natural killer，NK）细胞作为固有免 过细胞体外表型实验、小鼠皮下荷瘤体内实验以及
疫系统的关键效应细胞，在肿瘤免疫监视和抗肿瘤 共培养模型等，深入解析PTPN6对胃癌细胞增殖能
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免疫中发挥着不可替代的作用 。研究表明，NK细 力和 NK 细胞杀伤活性的影响；进而结合转录组分
胞的浸润程度和功能状态与胃癌进展密切相关，其 析，揭示了 PTPN6 通过调控人类白细胞抗原Ⅰ类
数量减少和功能耗竭被证实是重要的不良预后标 （human leukocyte antigen⁃Ⅰ，HLA⁃Ⅰ）分子的表达来
志物 。此外，NK细胞的活化状态受到一系列激活 抑制NK细胞杀伤活性的潜在机制。本研究不仅阐
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型 受 体（ 如 NKG2D、NKp30）和 抑 制 型 受 体（ 如 明了PTPN6在胃癌中的重要作用，更为靶向PTPN6⁃
NKG2A、TIGIT）的精细调控 ，这些受体分别识别肿 NK 细胞轴的胃癌免疫治疗策略提供了理论依据和
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瘤细胞表面相应的配体分子。例如，NK 细胞表达 实验基础。