Page 40 - 南京医科大学自然版

第46卷第5期
·662 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年5月

A B
HALLMARK_MTORC1_SIGNALING
HALLMARK_MYC_TARGETS_V1 0.6 P=3.48×10 -10
HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB 0.4
HALLMARK_P53_PATHWAY NES Running enrichment score HALLMARK_TNFA_SIGNALING_VIA_NFKB
2.2 0.2
HALLMARK_INTERFERON_GAMMA_RESPONSE
2.0
HALLMARK_APOPTOSIS 0.0
1.8
HALLMARK_PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING
1.6
HALLMARK_TGF_BETA_SIGNALING
HALLMARK_IL6_JAK_STAT3_SIGNALING 3 0
0 5 10 15 Ranked list metric -3
-lg（P） -6
5 000 10 000 15 000
Gene rank
C 0.6 P < 0.001 D *** ** AGS * *
enrichment score HALLMARK_PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING 800 0.6 20 20 NC
Running 0.2 （TMM） 600 0.4 15 15
0.4
OE
0.0
400
Ranked list metric -3 3 0 Gene expression 200 0 0.2 10 5 0 10 5 0

0.0
-6
5 000 10 000 15 000 PTPN6 HLA⁃A HLA⁃B HLA⁃C
Gene rank
E F G
siNC
siPTPN6⁃1 NC NC
siPTPN6⁃2 PTPN6⁃OE 1.5 PTPN6⁃OE
***
***
1.5 *** *** *** ** 2.5 *** *** *** 1.0
***
Relative RNA levels 1.0 Relative RNA levels 1.5 Relative RNA levels 0.5
2.0
1.0
0.5
0 0.5 0 0 PD⁃L1 B7⁃H6 MICA MICB TGF⁃B CD155
HLA⁃A HLA⁃B HLA⁃C HLA⁃E HLA⁃A HLA⁃B HLA⁃C HLA⁃E
A：Gene set enrichment analysis（GSEA）of hallmark genes upregulated following PTPN6⁃OE（n=3）. The X⁃axis indicates the -lg（P value）for
each gene set. B：GSEA for the TNFA signaling via NF⁃κB gene set. C：GSEA for the PI3K⁃AKT⁃mTOR signaling gene set. D：mRNA expression levels
of HLA class Ⅰ genes in PTPN6⁃OE and control AGS cells by RNA⁃seq（n=3）. E：mRNA expression levels of HLA class Ⅰ genes in PTPN6⁃knockdown
and control MKN1 cells（n=4）. F：mRNA expression levels of HLA class Ⅰ genes in PTPN6⁃OE and control MKN1 cells（n=4）. G：mRNA expression
**
*
levels of genes associated with NK cell dysfunction in PTPN6⁃OE and control MKN1 cells（n=4）. P < 0.05，P < 0.01，and *** P < 0.001.
图6 PTPN6正向调控胃癌细胞HLA⁃Ⅰ类分子的表达
Figure 6 PTPN6 positively regulated the expression of HLA class Ⅰ molecules in gastric cancer cells

本研究通过体外共培养体系和小鼠体内模型证实， HLA⁃A、HLA⁃B 和 HLA⁃C 的表达，这可能是其调控
胃癌细胞中PTPN6 的表达负向调控NK细胞的杀伤 NK 细胞功能的重要机制之一。本研究的局限性在
活性及其在肿瘤组织中的浸润水平，进一步拓展了 于，为广泛探索转录组变化而采用的 |log2FC|>0.25
PTPN6在肿瘤免疫微环境调节中的作用。 筛选标准可能引入假阳性，但关键结果已通过实验
NK 细胞作为机体抗肿瘤免疫的第一道防线， 验证。此外，NK 细胞介导的杀伤作用影响因素很
其杀伤活性受到细胞表面的活化型/抑制型受体与 多，许多机制尚有待于深入研究。而PTPN6如何调
靶细胞配体相互作用的精细调控。其中，靶细胞表 控HLA⁃Ⅰ类分子表达的具体分子机制，也有待进一
面 HLA⁃Ⅰ类分子是介导 NK 细胞功能抑制的关键 步的实验加以阐明。
分子。既往研究表明，耐药肿瘤细胞可通过上调 综上所述，本研究表明PTPN6在胃癌中呈现高
HLA⁃Ⅰ类分子表达，从而逃避 NK 细胞介导的杀伤 表达，且发挥着促癌作用。其表达水平与肿瘤组织
作用 ［25］ 。本研究发现，胃癌细胞中PTPN6正向调控 中 NK 细胞的浸润及活化水平呈负相关，推测可能