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第46卷第7期 吴宇轩，袁闻婕，卫一敏，等. 3⁃HK介导双酚F致小鼠抑郁的机制及亮氨酸的干预作用［J］.
2026年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（7）：963-972，990 ·971 ·
等炎症因子的释放，从而协同激活免疫细胞，促进
3 讨 论
TNF⁃α的释放，形成炎症反应的正反馈环路，加剧神
双酚类化合物广泛应用于塑料制品、食品包装 经炎症反应，进一步破坏血脑屏障功能，促进外周
等日用品的生产，在环境介质、食品及体液中均有 免疫细胞浸润，加重海马区的神经退行性病变 ［19］ 。
［2］
检出 。因 BPA 对人体多个组织具有损伤作用，被 这些报道与该研究中 BPF 暴露引起 3⁃HK 积聚以及
多国限制使用或禁用 ［5，15］ 。因此，BPF等作为替代品 神经炎性反应发生的现象一致。此外，该实验还发
得以广泛使用，然而其潜在健康危害亟需证据支 现，将3⁃HK生成关键酶KMO抑制后，BPF暴露引起
持。近年来抑郁的发生率呈持续升高的趋势，已对 的神经元应激损伤明显缓解。
公共卫生健康构成严重挑战，但其与环境因素暴露 相关研究表明，亮氨酸缺乏与小鼠大脑发育和
是否有关，亟需探索。既往研究表明双酚类化学 行为异常有关 ［22］ 。芬兰地区的纵向双胞胎队列研
物的暴露与抑郁症的发生有关，在动物实验中，有 究发现，亮氨酸在血浆中的含量与抑郁症呈显著负
学者发现围产期 BPF 暴露对子代小鼠具有神经毒 相关 ［23］ 。更值得关注的是，亮氨酸可竞争性结合于
性作用，其子代成年后表现出明显的焦虑抑郁样改 LAT⁃1 转运体，降低外周毒物如 3⁃HK 的脑转运 ［12］ 。
［16］
变 ，然而其机制尚未阐明。 基于该理论，本研究通过给予亮氨酸并发现其显著
3⁃HK 是色氨酸代谢 Kyn 通路中的关键中间代 抑制了 BPF 引起的小鼠抑郁样改变，从而为 BPF 暴
谢物，其与 KynA 都是 Kyn 的重要代谢产物，其中 露导致的抑郁样改变提供了新的干预策略。
KynA被认为具有神经保护作用，可以缓解神经兴奋 综上，BPF暴露可能通过上调KMO这一限速酶
性毒性和细胞凋亡效应 ［17-18］ ；而 3⁃HK 具有神经毒 的表达促使 3⁃HK 大量累积，同时通过减少 KynA
性，会导致神经细胞凋亡、自由基的产生和下游氧 扰乱 Kyn 代谢平衡诱发神经炎症及氧化应激等多
化应激等有害影响 。 重机制，导致神经元损伤，最终引发抑郁样行为
［19］
3⁃HK 异常积累与抑郁症的发病机制密切相 （图 8）。而靶向干预 3⁃HK 代谢通路，以及补充亮
氨酸可为后续环境因素暴露引发的抑郁症干预提
关。实验结果提示，BPF 暴露诱发小鼠抑郁样行为
的可能机制为：3⁃HK 含量上升导致 Kyn 降解消耗， 供新策略。
需要指出的是，本研究还存在一些不足之处，
引发下游物质 KynA 生成减少、抗炎作用减弱；同
如BPF引起的炎性反应、氧化应激及KMO的表达未
时，这一代谢紊乱可能进一步诱发氧化应激，从而
能在蛋白水平进一步验证，而 BPF 及 3⁃HK 引起的
共同导致海马与皮层的炎症反应，最终出现抑郁样
ROS 产生也未能在小鼠脑组织中验证，后续实验将
行为。而NA与NAM作为线粒体代谢过程中烟酰胺
围绕上述不足进行补充，从而为BPF 暴露引起的抑
腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，
郁样改变提供更加完整的证据。
+
NAD ）的重要前体代谢物质，其含量减少可能与QA
利益冲突声明：
含量降低密切相关，该现象可能会削弱细胞的抗氧
作者单位与期刊出版社均隶属南京医科大学，但无利益
化能力，进一步加剧 ROS 及炎症反应，形成正反馈
冲突。
的恶性损伤。 Conflict of Interests：
KMO 作为色氨酸代谢 Kyn 通路中的关键限速 The author’s affiliation and the journal publisher are both
酶，直接调控 3⁃HK 的生成。本研究中，BPF 暴露显 affiliated with Nanjing Medical University, but there is no con⁃
著上调海马和皮层中 KMO 表达水平，导致 3⁃HK 含 flict of interest in this work.
量明显增加。3⁃HK 的积累消耗其前体物质 Kyn， 作者贡献声明：
导致具有神经保护作用的代谢物 KynA 的生成减 吴宇轩负责设计及实施实验、数据收集与处理、文章撰
写；袁闻婕负责实施实验、数据分析、文章撰写；卫一敏负责
少 ［18］ ；KynA 作为 N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸（N⁃methyl⁃D⁃
协助实验，参与文章校对和修订；范蕴文、刘见佳负责协助实
aspartate，NMDA）受体拮抗剂，具有抗炎作用，而
验；王军负责研究设计与实验指导，论文审阅。
3⁃HK 的积累导致 KynA 水平下降，使神经元更易受 Author’s Contributions：
到损害 ［17，20］ 。此外，3⁃HK可促进QA的生成，作为一 WU Yuxuan was responsible for research design，imple⁃
种NMDA受体激动剂，QA的增加可进一步加剧谷氨 mentation of experiments，data collection and analysis，and manu⁃
酸能神经传递异常，导致神经元凋亡和突触萎缩 ［21］ ； script writing；YUAN Wenjie was responsible for the implemen⁃
3⁃HK 的积累也可激活炎症通路，促进 IFN⁃γ、IL⁃1β tation of experiments，data analysis，and article writing；WEI
