Page 28 - 南京医科大学自然版
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第46卷第9期
               ·1298 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              channel，VGSC）不仅在调控Na 电流发挥重要作用，                    起到保护周围神经甚至逆转神经病变的作用。
                                         +
              更在疼痛性DPN中表达增加；最近在实验性DPN中                          5.2  保护T1DM周围神经结构
              的研究发现，Nav1.8 VGSC 介导的河豚毒素耐受性                           在 T1DM 高血糖的内环境中，过量葡萄糖转化
              Na 离子通道电流增加导致 C 纤维伤害感受器传导                         产物在细胞内蓄积导致细胞水肿，继而代偿性排出
                +
              失败减少，传入中枢神经系统的伤害性冲动增加，                            的肌醇引起 Na ⁃K ⁃ATP 酶抑制，造成细胞内 Na 蓄
                                                                                 +
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              从而导致神经性疼痛 。                                       积；同时在T1DM小鼠中，过量葡萄糖通过GLUT3进
                                ［56］
                  同时 Nav1.7 VGSC 的 Val991Leu/Met932Leu 变        入神经细胞，激活NF⁃κB上调一系列炎症基因的表
              体导致的背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）               达，细胞内Na 蓄积、炎症因子水平上升会造成轴突
                                                                             +
              神经元高兴奋性与 DNP 的风险和严重程度增加                           肿胀、轴突多发性神经脱髓鞘病变和轴突⁃胶质细
              有关  ［57-58］ ；Nav1.7 VGSC 可以放大外部刺激，使膜电             胞功能障碍，甚至引发疼痛症状；而C肽的存在可以
                                                                                                    +
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              位去极化，更接近 Nav1.8 激活的阈值，因此，Nav1.7                   激活Na ⁃K ⁃ATP酶活性，减少细胞内Na 蓄积、减少
              的功能获得性突变可能导致DM微环境下DRG敏感                           NF⁃κB激活，抑制氧化应激，还可以通过3种不同的
              性增加   ［59］ 。这种增益功能突变不仅加强了 Nav1.8                  途径减少 ROS 生成，减轻炎症反应，最终可以在高
              VGSC 在 DNP 中的作用，而且还可能通过能量应激                       血糖的内环境中保护周围神经结构。
              作为轴突变性的驱动因素。                                      5.3  缓解T1DM周围神经疼痛
                  那么在大量表达离子通道的周围神经轴突细                                在 T1DM 高血糖的内环境中，过量葡萄糖通过
              胞中，在存在 DPN 的情况下将更容易发展成为                           GLUT3 进入 SC，会引起过度糖酵解生成过量的丙
              DNP。轴突在其末端会表达许多不同的 VGSC                   ［60］ ，  酮酸淹没 TCA 循环，导致 SC 进入无氧酵解，释放过
                                                           +
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              动作电位传播后积累的轴突内Na 需要通过Na ⁃K ⁃                       量乳酸引起细胞外酸中毒，激活TRPV1通道和酸敏
              ATP 酶输出，但在 DM 患者的高糖内环境中，Nav1.8                    感离子通道；同时大量表达离子通道的轴突末端因
              VGSC 通道电流增加，过度开放，引起细胞内 Na 水                       为周围神经损伤导致 Nav1.8 VGSC 通道过度开放，
                                                         +
              平持续异常升高，但因为DPN造成周围神经ATP产                          细胞内 Na 水平持续异常升高；而 C 肽可以释放 NO
                                                                         +
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              生水平低于正常，会造成 Na 无法输出，轴突内 Na                    +   扩张微血管改善周围神经缺血缓解酸中毒，潜在
              增加，进一步恶化DPN，形成恶性循环，加重糖尿病                          抑制 TRPV1 通道和酸敏感离子通道的激活；激活
              周围神经损伤，引起神经性疼痛。                                   Na ⁃K ⁃ATP 酶活性，降低细胞内 Na 水平，减少传入
                                                                   +
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                  因此，在高血糖微环境中，AR激活增加、NF⁃κB                      中枢神经系统的伤害性冲动，最终缓解 T1DM 周围
              活性增加和 VGSC 表达增加导致轴突细胞内 Na 蓄                       神经疼痛。
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              积，再加上过量的葡萄糖进入 SC 引起无氧酵解，造
                                                                6 T1DM周围神经病变中C肽的疗效试验
                                                            +
              成 OxPhos 和 ATP 生成减少，进一步加重细胞内 Na
              蓄积，损害 DM 患者周围神经的轴突细胞，最终可                               目前已有部分动物实验证明C肽在T1DM周围
              能导致患者产生长期慢性难治性周围神经病理性                             神经病变中的有益疗效。在T1DM BB/W大鼠中，与
              疼痛。                                               不进行治疗的大鼠相比，C 肽替代治疗 2 个月可显
                                                                著改善 BB/W 大鼠坐骨⁃胫神经 NCV 和神经组织中
              5 C肽在T1DM周围神经病变中的多重保护机制
                                                                Na ⁃K ⁃ATP 酶缺陷；治疗 8 个月可显著改善轴突变
                                                                      +
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              5.1  改善T1DM周围神经代谢，营养周围神经                          性、轴突⁃神经胶质细胞连接障碍和郎飞结结旁脱髓
                                                                  ［61］
                  在 T1DM 微环境中，高血糖诱导氧化应激，AR                      鞘 。在链脲佐菌素诱导6周后的T1DM大鼠中                     ［62］ ，
              活性增强，引起NADPH 过度消耗，GSH合成显著减                        C 肽替代治疗 2 周可以明显改善 T1DM 大鼠已受损
              少，细胞抗氧化能力下降，造成周围神经血管舒张                            的坐骨神经运动 NCV、血流量和隐神经感觉 NCV，
              功能丧失，导致周围神经血管供氧供能不足，使其                            但这种益处在联合使用 NOS 抑制剂 NG⁃硝基⁃精氨
              处于贫瘠的微循环当中，加重周围神经损伤，而C肽                           酸（NG⁃Nitro⁃L⁃arginine，L⁃NNA）后消失，也支持了
              的存在则可以与细胞上特异性受体结合，通过上文                            上述C肽通过激活NO扩张微血管，增加神经供血供
              所述一系列下游反应释放舒张血管的气体信使                              氧改善神经病变的假设。
              NO，同时减少 NF⁃κB 激活，保护内皮细胞免受葡萄                            以上 3 项试验初步证明在 T1DM 大鼠中，生理
              糖诱导的细胞凋亡，改善T1DM周围神经的微循环，                          剂量的C肽替代治疗可以显著和确切地逆转已经出
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