Page 120 - 南京医科大学学报自然科学版

第
第40卷第6期41卷第3期
2021
·426 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2020年6月年3月

异。数目变异包括染色体组成倍地增加或减少，以
及单条染色体的增加或减少；结构变异主要指染色
体片段的重复、缺失、倒位和易位等。本研究中，
1 2 3 4 5 112 例流产物样本均培养成功，共发现染色体异常
数 56 例，其中非整倍体 37 例（66.1%），出现异常信
号频率高的分别是16三体（27.1%）、45，X（24.3%）、
13 三体（10.8%）、18 三体（10.8%），可见染色体数目
6 7 8 9 10 11 12
异常是流产的主要原因。此外，未检测到1号和19号
染色体三体，这与文献报道相符 ［11-12］ 。因 1 号染色
13 14 15 16 17 18
体占人类基因组全长的 8%，19 号染色体具有较高
的 G+C 含量、高重排率和高复制率的特点，两条染

图1 1例典型复发流产孕妇外周血染色体核型分析结果提 色体若发生非整倍体异常，在妊娠初期（4 周内）即
示46，XX，t（4；12；20） 可导致胚胎死亡，许多患者会认为是正常月经，并
不会引起重视。
表3 嵌合体异常类型检出情况 ［13］
染色体结构变异也是自然流产的重要因素 ，
异常类型 例数 比例（%）
本研究共检测出染色体结构异常 12 例（10.7%），高
46，XY/46，XX 2 028.5
于以往研究（6%），究其原因可能是传统核型分析分
47，XN，+13［30%］/46，XN［70%］ 1 014.3
辨率低及CNV⁃seq技术成功率、分辨率高，能发现更
47，XN，+2［50%］/46，XN［50%］ 1 014.3
多 CNV。在 12 例结构异常中共发现 24 个 CNV，最
47，XN，+4［30%］/46，XN［70%］ 1 014.3
47，XN，+6［40%］/46，XN［60%］ 1 014.3 小片段长度 0.24 Mb，最大片段 58.90 Mb，涉及大量
70，XNN，+2［60%］/69，XNN［40%］ 1 014.3 功能基因。在检测出的 24 个 CNV 中，18 个 CNV 有
合计 7 100.0 临床意义，这些致病性的 CNV 将导致胚胎/胎儿严
重发育迟缓、宫内发育迟缓、多发畸形、心脏异常
表4 不同年龄组染色体异常情况 ［n（%）］
等。本研究发现1例Wolf⁃Hirschhorn Syndrome综合
分组 正常 异常
征，此外还伴随12、20号染色体部分区域重复，该综
≥35岁（n=19） 7（36.8） 12（63.2）
＜35岁（n=93） 49（52.7） 44（47.3） 合征患者主要临床表征为智力障碍，小头畸形，肌
χ =1.01，P=0.31。 张力减退，癫痫，宫内或出生后生长发育迟缓，小于
2
胎龄儿，典型的“希腊头盔”面容 ［14］ 。该夫妻双方行
［9］
构异常，是产前诊断的“金标准” 。但染色体核型 外周血染色体检测，女方为平衡易位携带者［46，
需要培养绒毛细胞，制片及分析核型时间较长，失 XX，t（4；12；20）］，建议其再生育时进行植入前遗传
败率高。CNV⁃seq 则弥补了上述缺陷：①检测效果 病诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）。此
好，相比核型分析，其分辨率可达到 100 kb，能发现 外还发现 1 例 Cridu chatsyndrome 综合征，该综合征
更多的致病性 CNV；②报告周期短，10 d 即可出报 患者主要临床表征有哭声小且似猫叫，特殊面容，
告；③操作方便简单，4 h即可完成多样本检测，因不 小头畸形，精神发育异常和生长发育迟缓等 ［15］ ，夫
需要培养绒毛细胞，直接获取绒毛或胎儿组织提取 妻双方未行进一步检查，已生育一健康胎儿，考虑
DNA 进行测序，成功率高。但该技术也存在弊端， 新发可能性大。染色体微缺失/微重复综合征胚胎
例如 CNV⁃seq 技术无法发现染色体相互易位、倒位 致死性虽不如染色体数目异常，仅在临床表型严重
等染色体平衡性结构重排，也无法对包括单亲二倍 的情况下才会致死，这主要受遗传外显率和表现度
体（uniparental disomy，UPD）在 内 的 杂 合 性 缺 失 的影响，CNV⁃seq技术可以快速、高效地检测出染色
（loss of heterozygosity，LOH）进行检测。 体结构异常导致的流产，并通过对夫妻双方外周血
胚胎染色体异常作为自然流产的主要原因，占 染色体及对应位点的检测，为再次生育进行遗传风
［10］
自然流产的50%~60% ，其遗传变异符合生命进化 险评估。
演变的基本特征。从细胞遗传学水平看，DNA的变 孕妇年龄为染色体异常的高危因素，随着二孩
异主要包括染色体数目的变异和染色体结构的变 政策的实施，尤其是高龄孕妇的增多，其卵母细胞