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第41卷第7期 刘 爽，陈 曦，周国平. 转录因子E2F4对哮喘相关基因Six1的转录调控［J］.
2021年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（07）：943-948 ·947 ·

调控，对基因的正确转录起着关键作用，是蛋白质 在哺乳动物的细胞周期和 DNA 合成中起着重要调
编码基因以及真核生物中许多非编码基因表达的 控作用。目前根据其功能特征分为两类：即转录激活
重要组成部分，但也是真核生物转录调控中最容易 因子，包括E2F1、E2F2和E2F3a，以及转录阻遏因子
被忽视的一部分 ［11］ 。对人 Six1 基因的研究多集中 包 括 E2F3b、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7 和 E2F8 ［18］ 。
在其蛋白水平的研究，但对其启动子的转录调控却 E2F4作为E2F转录家族的一员，已被证实和子宫颈
很少有研究。本研究通过构建人 Six1 启动子荧光 癌、Burkitt淋巴瘤等多种疾病相关 ［19］ ，并且在细胞增
素酶基因报告重组质粒pSix1⁃451，并通过瞬时转染 殖、周期、凋亡和侵袭中发挥重要作用 。研究表明
［20］
和荧光素酶活性检测，证实其具有启动子活性。然 E2F4 的沉默减少了人类肠道上皮细胞和结直肠癌
后通过 JASPAR 软件预测其可能含有 E2F4 在内的 CRC细胞的增殖 ［21］ ，但其在哮喘中的作用却很少
多个转录因子结合位点，并在启动子、mRNA和蛋白 有研究。
多水平验证了转录因子 E2F4 对人 Six1 基因转录的 本研究首先成功构建了人 Six1 启动子荧光素
正向调控。 酶报告重组质粒，测定其具有启动子活性。其次通
Six家族是一组进化保守的转录因子，存在于从 过软件预测其启动子区可能含有的关键转录因子
扁虫到人类的多种生物中，在视网膜、耳、鼻、大脑、 结合序列。最后，在启动子、mRNA和蛋白水平验证
肾脏、肌肉和性腺中的细胞群体表达，并在其中发 了转录因子E2F4对人Six1的正向转录调控。
挥关键的作用。Six1 基因是 Six 基因家族中重要的
［参考文献］
一员，参与了许多组织和器官的发育，如肌肉、肾
［1］ 蒋 莉，金 蕊，李 悦，等. 哮喘易感基因ORMDL3在
脏、听觉系统、感觉器官和颅面结构 ［12］ ，并在多种肿
哮喘小鼠中的表达及地塞米松的干预作用［J］. 南京医
瘤组织中高表达，如乳腺癌、肺癌、伯基特淋巴瘤、
科大学学报（自然科学版），2013，33（6）：744-748
肝细胞癌、卵巢癌和横纹肌肉瘤等 ［13］ 。有研究表
［2］ ELLWOOD P，ASHER M，BILLO N，et al. The Global
明，Six1 的下调直接影响气道重塑重要介质基质金 Asthma Network rationale and methods for phase I global
属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）⁃2和MMP⁃ surveillance：prevalence，severity，management and risk
9 的表达和分泌。此外，沉默 Six1 可以显著抑制肺 factors［J］. Eur Respir J，2017，49（1）：1601605
中核因子κB（NF⁃κB）途径的激活。在慢性哮喘小鼠 ［3］ WOODCOCK A，VESTBO J，BAKERLY N，et al. Effec⁃
中炎症细胞（包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨 tiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma
噬细胞、肥大细胞和T淋巴细胞）比在PBS处理的对 control in clinical practice：an open⁃label，parallel group，
照小鼠中的表达量更高，而敲低Six1显著减少了炎 randomised controlled trial ［J］. Lancet，2017，390
（10109）：2247-2255
症细胞的积累，从而有效抑制了哮喘小鼠的气道炎
［4］ BRETON J D，HEYDET D，STARRS L M，et al. Molecu⁃
症和气道重塑 ［14］ 。Six1 是由非造血细胞（如间充质
lar changes during TGFbeta ⁃ mediated lung fibroblast ⁃
系细胞）通过 TGF⁃β、白介素（interleukin，IL）⁃1β、肿
myofibroblast differentiation：implication for glucocorti⁃
瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α、IL⁃6和脂
coid resistance［J］. Physiol Rep，2018，6（7）：e13669
多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激产生的。这些间 ［5］ BLEVINS M，TOWERS C，PATRICK A，et al. The SIX1⁃
充质细胞通过释放Six1作用于免疫细胞，促使其分 EYA transcriptional complex as a therapeutic target in
泌促炎性细胞因子和趋化因子 ［15］ 。Six1影响靶细胞 cancer［J］. Expert Opin Ther Targets，2015，19（2）：213-
信号事件的机制一直是研究的重点，研究确定了至 225
少 5 个潜在的 Six1 信号途径，包括抑制磷酸化的 ［6］ MICALIZZI D，FARABAUGH S，FORD H. Epithelial ⁃
Smad 1、3、8 信号通路、AKT 途径、AMP 激活的蛋白 mesenchymal transition in cancer：parallels between nor⁃
激酶途径、TLR4/CD14 途径以及对 Na /K ⁃ATP 酶膜 mal development and tumor progression［J］. J Mammary
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Gland Biol Neoplasia，2010，15（2）：117-134
电位方面的影响 ［16-17］ 。因此，调控Six1自身的表达也
［7］ KINGSBURY T，KIM M，CIVIN C. Regulation of cancer
可以通过调控有关蛋白以及各种信号通路直接或间
stem cell properties by SIX1，a member of the PAX⁃SIX⁃
接起作用，并为后续进一步的研究提供了方向。
EYA⁃DACH network［J］. Adv Cancer Res，2019，141：1-
转录因子是一类可以和基因上游启动子区序
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列结合从而调控相关基因表达的蛋白质。E2F转录 ［8］ ONO H，IMOTO I，KOZAKI K，et al. SIX1 promotes epi⁃
家族在高级真核生物中编码一系列转录因子，并且 thelial ⁃ mesenchymal transition in colorectal cancer