Page 83 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第3期 陈睿泽，夏 奕. 1项初诊中国慢性淋巴细胞白血病患者的IGHV基因使用特征的单中心回顾性研究［J］.
2022年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（03）：382-386 ·385 ·

A B
100 100

（ % ） （ % ）
TTFT 50 OS 50

IGHV3⁃7（n=28） IGHV3⁃7（n=28）
Non⁃IGHV3⁃7（n=263） Non⁃IGHV3⁃7（n=263）
P=0.534 P=0.456
0 0
0 50 100 150 0 50 100 150
时间（月） 时间（月）
C D
100 100

（ % ） （ % ）
TTFT 50 OS 50
IGHV4⁃39（n=21） IGHV4⁃39（n=21）
Non⁃IGHV4⁃39（n=270） Non⁃IGHV4⁃39（n=270）
P=0.004 P=0.399
0 0
0 50 100 150 0 50 100 150
时间（月） 时间（月）
A、B：IGHV3⁃7的使用对TTFT（A）和OS（B）均无影响。C、D：IGHV4⁃39使用者TTFT偏短（C），而OS差异无意义（D）。
图3 中国CLL患者IGHV基因使用片段对预后的影响
段中，IGHV3⁃7对TTFT和OS均无影响，而IGHV4⁃39 明，NOTCH1 基因突变可通过激活 NFκB 信号通路
使用者 TTFT 显著缩短。因此本研究进一步对 导致CD49d高表达，使CLL 细胞更易黏附于保护性
IGHV4⁃39使用者进行临床特征分析，发现IGHV4⁃39 微环境中，免于被药物杀伤 ［15］ 。即使是在采用当前
与 晚 期 疾 病 、细 胞 遗 传 学 12 号 染 色 体 三 体 、 CLL 标准疗法的 BTK 抑制剂治疗的患者群中，
NOTCH1基因突变和黏附因子CD49d高表达等一系 NOTCH1突变患者6个月时淋巴结治疗反应仍显著
列预后不良因素有统计学相关性。这是国内学界 差于 NOTCH1 野生型患者，同时伴随 CD49d 高表达
首次针对中国 CLL 患者中 IGHV4⁃39 基因使用者进 和更短的无进展生存期 ［16］ ，预示着此类 NOTCH1 突
行详细的亚组分析。IGHV4⁃39 作为一类特殊的免 变和 CD49d 高表达共存的患者是标准治疗下疾病
疫球蛋白重链基因，常常出现于 BCR 同型模式 8 亚 复发的高危人群。但在 CLL 病程中，NOTCH1 突变
群（BCR stereotypy subset #8）中，形成 8 亚群固定的 和 CD49d 表达随着疾病进展变化，NOTCH1 突变在
IGHV4⁃39⁃ IGHD6⁃13⁃IGHJ5 搭配模式 ［3，12］ 。1 项包 初诊时阳性率仅 8%~10%，而在难治患者可高达
［7］
含29 856例CLL患者的全球多中心研究报道8亚群 25% ，这种在初诊时的低阳性率易误导临床判
和 8B 亚群的使用者约占所有 CLL 患者的 0.5%和 断。因此，作为CLL 病程中保持不变的克隆性标志
［4］
0.2% ，此类患者大多数 IGHV 无突变、预后较差， IGHV 基 因 ，IGHV4 ⁃ 39 是 预 警 NOTCH1 突 变 和
与 CLL 发生弥漫大 B 细胞转化（即 Richter 转化）相 CD49d高表达相关BTK抑制剂耐药的合理指标。
关。在抗原性反应方面，以 IGHV4⁃39 为特征的同 本研究是国内首个针对 IGHV4⁃39 的 CLL 患者
型模式 8 亚群 CLL 也具有独特的特征。体外实验 群体的统计分析，进一步阐述了CLL 患者群体的异
中，8 亚群的 CLL 细胞释放的抗体具有多重抗原反 质性，并提供了针对IGHV4⁃39 CLL的进一步研究的
应性，可以与微生物病原体、自身抗原的分子结构以 线索。但是本研究也有一些不足，例如因重链互补
及细胞凋亡过程中化学修饰产生的新抗原表位等多 决定区3（HCDR3）部分序列缺失，本研究并未进行同
［13］
种抗原结合，显著高于其他CLL同型模式亚群 。这 型模式 B 细胞受体亚群分析，同时针对 IGHV4⁃39
种紧密结合造成的BCR持续激活，很可能是导致此 CLL 的独特疾病特征缺乏相应的机制研究，这些将
类患者病程较长的原因。 在今后的工作中进一步阐述。
本研究发现 IGHV4⁃39 的使用与 NOTCH1 基因 综上，本研究通过回顾性分析 291 例单中心初
突变及黏附分子 CD49d 高表达相关。IGHV4⁃39 与 诊 CLL 患者的 IGHV 基因突变状态和使用片段特
NOTCH1 突变的关联性早有报道 ［5，14］ 。近期文献表 征，证实了中国 CLL 患者与西方 CLL 患者具有不同