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第43卷第8期 张梦怡，冯孟文，张 倩，等. 头孢他啶阿维巴坦治疗碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染的疗效与
2023年8月 安全性分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（8）：1150-1155 ·1153 ·

识建议对于碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（carbape⁃ 用的疏水区域，这些相互作用的结果是破坏细菌细
nem⁃resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）或难治 胞膜，这是作用机制的第一步，目前涉及细菌细胞
耐药性铜绿假单胞菌所致的肺部感染，可根据药敏 死亡的最终机制仍未确知，但许多临床试验已经证
结果选用头孢他啶阿维巴坦等新型酶抑制剂复合 实了多粘菌素对耐药铜绿假单胞菌的临床益处。
制剂作为一线治疗，不能耐受时可考虑以多粘菌素类 有研究显示头孢他啶阿维巴坦获批之后使用量逐
药物为基础的联合治疗 。头孢他啶阿维巴坦的有 渐增加而多粘菌素的使用量有所减少，但截至
［11］
效性已在 8 项随机对照试验（randomized controlled 2017 年底，头孢他啶阿维巴坦的使用量仍低于多
trial，RCT）中进行了评估，证明头孢他啶阿维巴坦在 粘菌素 ［17］ 。有几项已发表的临床研究侧重于多粘
治疗革兰氏阴性细菌感染方面不逊于碳青霉烯类 菌素治疗MDR/XDR铜绿假单胞菌感染。大多数是
药物 ［12］ 。国内一项纳入136例CRPA 感染患者的研 单中心回顾性系列，患者数量较少。最近的专家小

究也提示，头孢他啶阿维巴坦治疗优于多粘菌素 B 组关于最佳使用多粘菌素B的指南建议，对于MDR/
治疗，并提供显著的生存益处 ［13］ 。然而在一项Ⅲ期 XDR 铜绿假单胞菌感染，多粘菌素B应与病原体显
临床试验中，在 9/355（2.5%）的微生物学上可评估 示易感 MIC 的一种或多种其他药物联合使用 ［18］ 。
的患者中发现了头孢他啶阿维巴坦耐药性铜绿假 除此之外，还可能与纳入患者危重度及感染部位不
单胞菌分离株 ［14］ 。体外研究表明，根据耐药性的潜 同有关。在肺部感染的患者中，由于多粘菌素静脉

在机制，头孢他啶阿维巴坦可能是治疗某些 MDR/ 给药后在肺部的分布仍有争议，以及高剂量与肾毒
XDR铜绿假单胞菌菌株的最佳选择，但目前临床经 性和神经毒性有关，因此在医院获得性肺炎尤其是
验有限。 呼吸机相关性肺炎中常常通过雾化吸入给药。一
本研究中头孢他啶阿维巴坦组住院时间长，可 项针对165例由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起
能与延迟给药有关。头孢他啶阿维巴坦在临床上 的呼吸机相关性肺炎患者的研究中发现，在多重耐
往往作为其他抗菌药物无效后的挽救性治疗方案， 药铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎中有
Jorgensen 等 ［15］ 认为，在感染发生48 h内使用头孢他 25%接受多粘菌素雾化后恢复了对β⁃内酰胺类药物
啶阿维巴坦与改善临床结果相关，也有其他研究表 的敏感性，表明多粘菌素雾化使用可降低呼吸机相
明，对于严重感染的治疗，延迟给药时间会带来不 关性肺炎患者的细菌耐药性。故在呼吸道感染的
良预后 ［16］ ，这些都提示临床实践中早期快速诊断病 情况下雾化吸入多粘菌素B与静脉内联合给药可能
原体、检测药物敏感性、准确把握药物适应症极为 具有优势 ［19-20］ 。
重要，以免错过最佳治疗时间。 安全性方面，肾毒性是全身给药多粘菌素 B 的
本研究在有效性方面显示，头孢他啶阿维巴坦 常见不良反应，粘菌素血浆浓度已被证明是急性肾
组的细菌清除率与多粘菌素 B 联合组无统计学差 损伤发展的最重要危险因素 ［21］ ，头孢他啶阿维巴坦
异，可能主要与铜绿假单胞菌耐药机制不同有关。 治疗患者的不良事件发生率、严重不良事件发生率
阿维巴坦通过有效阻止头孢他啶被β⁃内酰胺酶水解 和病死率方面没有统计学差异。在RCT中，头孢他
失活以保存头孢他啶的抗菌活性，对各类β⁃内酰胺 啶阿维巴坦和比较药物的不良事件发生率总体上
［14］
酶有广泛的抑制活性，但对B类金属酶无抑制能力， 没有显著差异 。具体而言，与碳青霉烯类相比，头
产生金属酶和 KPC 型碳青霉烯酶基因突变是导致 孢他啶阿维巴坦的胃肠道不良事件（20%）和肌酐升
铜绿假单胞菌对头孢他啶阿维巴坦耐药的主要机 高（2%）明显更常见。报告的其他不良事件包括发
制。另外，与其他常见耐药细菌不同的是，铜绿假 热、外周水肿、超敏反应和神经系统不良事件，在接受
单胞菌的耐药机制极为复杂，其中最为特征的机制 头孢他啶阿维巴坦的患者中各占3%至6%。Sternbach
是生物膜的形成，通过防止抗生素渗透、改变微环 等 在RCT的荟萃分析中描述了头孢他啶阿维巴坦
［22］
境、诱导适应性应激反应和持久细胞分化来对抗机 的严重不良事件发生率更高。5%的患者报告了急性
体免疫防御机制和抗菌药物，是阻碍免疫系统清除 肾损伤，其他报道的主要是胃肠道和神经系统不良
和高耐药性的关键因素。针对这种特性，多粘菌素 事件，偶有皮疹、白细胞减少和肝功能异常。一项
独特的化学性质使其有着更好的抗菌效果。多粘 针对 23 个国家的 136 个中心登记的患有院内肺炎

菌素带正电荷，能够与带负电荷的脂多糖的脂质 A 的成人的随机、双盲、3 期非劣效性试验显示，头孢
的磷酸基团相互作用，还具有可以与脂多糖相互作 他啶阿维巴坦组 405 例患者中有 302 例（75%）发生