Page 73 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期

第46卷第3期 杨 燕，胡琴琴，刘 裔，等. 利福平和利福布汀对rpoB基因突变而表型敏感的结核菌耐药性研究［J］.
2026年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（3）：375-383 ·381 ·

表型药敏检测的灵敏度，并推荐使用浓度梯度法进 细胞内浓度及半衰期等方面均优于 RIF ［36-37］ ，有助
行验证 ［26］ 。本研究中传统琼脂固体药敏结果显示， 于在体内维持更高的有效浓度。临床研究也为此
rpoB 基因 P483L、L511P、H526L、D516Y 突变菌株对 提供了支持：一项对837株临床分离株的研究显示，
RIF表现为敏感；但经浓度梯度法验证后发现，只有 在77株RIF耐药株中，34.6%对RFB敏感，并且使用
H526L、L511P 突变株对 RIF 敏感，P483L、D516Y 突 RFB 的患者取得了良好疗效 ［38］ ；另一项关于脊柱结
变株依然耐药。这表明，对于rpoB突变而表型敏感 核的研究也表明，基于rpoB突变检测结果选用RFB
的菌株，有时需结合更精确的定量药敏方法（如MIC 治疗，可获得满意的临床效果 ［39］ 。这些证据共同提
测定）来最终判定其耐药水平 。 示，对于特定的 rpoB 突变，RFB 是一种有效的临床
［27］
RIF耐药性与rpoB基因的RRDR区域（507~533位 治疗替代选择。
氨基酸）密切相关，其中531、516和526位点被视为 本研究中还发现 3 株无 rpoB 基因突变但表型
核心，其突变通常会严重破坏药物与靶点的结合。 RIF耐药的菌株。文献报道，约5%的MTB耐药基因
而 511 位点位于该区域上游边缘，既往有研究认为 尚不明确，可能涉及细胞壁通透性改变或外排泵活
其是“沉默突变”，对RIF敏感性影响不大 ［28］ 。然而， 性增强等其他机制 ［40］ 。此外，值得注意的是，本研
当511位点与其他已确认的耐药位点同时存在于同 究发现 1 株 S531L 突变株（突变率仅 20.34%）对 RIF
一个菌株的基因组上时，可能通过协同效应使得该 低度耐药而对RFB敏感，提示除了突变位点本身，突
菌株依然耐药 ［29］ 。本研究中观察到的两株 511 与 变基因在菌群中的占比（突变率）也可能影响最终的
516、526 位点的双突变株，均对 RIF 保持耐药，而 表型药敏，值得未来在大样本中进一步探讨。
RFB 敏感性在不同组合间存在差异（L511P+H526Q 需要说明的是，本研究 MIC 检测部分采用了目
对RFB敏感，L511P+D516G对RFB低度耐药）。这提 的性抽样方法，其结果主要用于揭示不同rpoB突变
示当“沉默突变”或低耐药性突变与明确耐药位点共 类型对两种药物敏感性影响的潜在趋势和差异，为
存时，其效应可能并非简单叠加，而是需要结合具体 后续的大样本、随机抽样的验证性研究提供初步线
位点进行综合评估。由于双突变株样本量有限，此现 索和假设。特别是对于 S531L 这类高频率突变，本
象需更多研究证实。但526位点的H526L突变对RIF 研究中的少量样本仅能提示其高度耐药趋势，其确
敏感。这种情况与其生物学结构特征有关：野生型组 切的MIC分布需未来扩大样本量进行研究。
氨酸（His）的咪唑环带有部分正电荷，可作为氢键受 综上所述，虽然分子药敏检测在耐药结核病诊
体与RIF分子紧密结合 。突变后的亮氨酸（Leu）为 断中至关重要，但仅知道“RIF 耐药”并不足以指导
［30］
疏水性脂肪链，其体积与咪唑环相当但无法形成氢 精准治疗，还需明确具体基因突变位点。因为不同
键，导致药物结合亲和力下降 。但这种下降可能未 突变位点对 RIF 和 RFB 的耐药性存在显著差异，直
［31］
达到耐药标准，因此在某些药敏试验中表现为低度耐 接影响临床治疗决策。例如：L511P、H526L 突变株
药甚至判读为“敏感” 。 对 两 种 药 物 均 敏 感 ，可 继 续 RIF 治 疗 ；S522L、
［32］
既往研究报道，3%~26%的 rpoB 基因突变株对 L533P、P483L等突变株对RIF低度耐药而对RFB敏
RIF耐药而RFB敏感，常见于516、529和533位突变 感 ，可 考 虑 换 用 RFB 或 尝 试 高 剂 量 RIF 治 疗 ；
位点 ［33］ 。本研究发现，对 RIF 耐药而 RFB 敏感的突 S512G、D516Y、H526D 等突变株对 RIF 耐药但对
变形式包括 S512G、S522L、L533P、P483L、D516Y、 RFB 敏感，适合换用 RFB 治疗；而 H526Y、H526R、
H526D 以及 L511P+H526Q 双突变。药物敏感性与 S531L 等突变株对 RIF 和 RFB 均高度耐药，一旦检
MIC 密切相关。因此，进一步用浓度梯度法检测两 测到，立即停用所有利福霉素类药物，换用其他二
种药物的 MIC 值后发现，RFB 的 MIC 值无论从分布 线药物治疗。这种基于 rpoB 突变位点精准解析利
还是中位数上均显著低于 RIF，表明 RFB 具有更强
福霉素类药物分层治疗的策略，有望为“分子耐药⁃
的体外抗菌活性。这一现象有其机制基础：首先，
表型敏感”的临床困境提供解决方案，值得在临床
RFB 分子结构较 RIF 更小且构象更灵活，能更好地 实践中进一步验证和推广。
适应因 rpoB 突变导致的药物靶点构象的变化，从 利益冲突声明：
而维持有效结合 ［34］ 。其次，RFB 还能与 RNA 聚合 所有作者声明无利益冲突。
酶的σ亚基发生相互作用，这可能是其另一个抗菌 Conflict of Interests：
机制 ［35］ 。在药代动力学方面，RFB 在组织渗透性、 The authors declare there is no conflict of interests.