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第46卷第8期 朱孟飞，石中华，刘志伟. 妊娠期糖尿病对子代骨骼发育影响的证据整合及机制研究进展［J］.
2026年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（8）：1246-1257 ·1251 ·

破骨活性相对增强，可能造成骨形成和骨吸收之间 MSC谱系决定，使其成骨潜能下降而成脂倾向增强。
的平衡发生偏移。 从分子层面看，Wnt/β⁃catenin 和 BMP/Smad 信
炎症还可与高糖和AGE/RAGE 通路相互放大， 号是维持 MSC 成骨分化的关键通路。高糖和 ROS
这种相互作用可能使子代在常规BMC或BMD尚未 可削弱β⁃catenin核转位，降低Runx2和Osterix表达；
明显降低时，已经存在骨小梁连接性、皮质骨孔隙 炎症因子和 AGE/RAGE 信号可通过 NF⁃κB、JNK 和
度或骨材料性质方面的潜在异常。 p38 MAPK 通路抑制成骨基因表达。与此同时，胰
2.5 胰岛素/䧅岛素样生长因子（insulin like growth 岛素抵抗、脂质负荷和炎症状态可上调过氧化物酶体
factor，IGF）轴异常：影响胎儿生长和生长板成熟 增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator⁃activated
胰岛素/IGF 轴是胎儿生长和骨骼发育的重要 receptor gamma，PPARγ）、CCAAT/增强子结合蛋白α
调节系统。GDM可导致胎儿高胰岛素状态，而胰岛 （CCAAT/enhancer⁃binding protein alpha，C/EBPα）等
素和IGF信号均可影响软骨细胞增殖、肥大分化、成 成脂转录因子，使MSC向脂肪谱系偏移 ［66-67］ 。
骨细胞功能和骨基质合成 ［53-54］ 。 这种成骨—成脂分化偏移可能带来两方面后

在高胰岛素环境中，c⁃Jun 氨基末端激酶（c⁃Jun 果，成骨细胞来源减少，导致骨基质形成和矿化能
N⁃terminal kinase，JNK）等丝氨酸/苏氨酸激酶过度 力下降；骨髓脂肪增加，改变局部骨微环境，并通过

激活可促使胰岛素受体底物 1（insulin receptor sub⁃ 脂肪因子、游离脂肪酸和炎症介质进一步抑制成
strate1，IRS1）发生抑制性丝氨酸磷酸化，从而削弱 骨。对于 GDM 暴露子代而言，即使早期 BMC 或
胰岛素依赖的PI3K/Akt促合成信号 ［55-57］ 。对于MSC BMD未明显降低，骨祖细胞储备和成骨反应能力仍
和成骨细胞，PI3K/Akt 信号下降会影响 Runx2 活性 可能受到影响。
维持和FoxO介导的抗氧化防御 ［58-59］ ，使细胞更易在 2.7 骨微环境改变：血管、免疫细胞与骨细胞的交
高糖应激下发生分化停滞或凋亡。 互作用
在生长板中，IGF⁃1主要通过IGF⁃1R激活PI3K/ 骨发育和骨重塑不仅取决于成骨细胞和破骨
Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of 细胞本身，也依赖局部骨微环境，包括骨血管、免疫
rapamycin，mTOR）和 MAPK 信号，促进软骨细胞增 细胞、骨髓脂肪和骨细胞网络 ［68- 70］ 。GDM 相关高
殖、基质合成和肥大分化。适度的胰岛素和 IGF 信 糖、脂代谢异常、炎症和氧化应激可能通过改变骨
号有利于胎儿骨骼生长；但持续高糖和高胰岛素状 微环境，进一步影响子代骨质量。
态可能造成生长调控失衡 ［60］ 。一方面，胎儿高胰岛 骨血管生成是软骨内成骨和骨重塑的重要基
素状态可能促进早期体格增长；另一方面，长期代 础。H 型血管与成骨祖细胞在空间上高度相关，可
谢应激可能诱导软骨细胞氧化损伤、细胞周期停 促进骨祖细胞募集、成骨分化和矿化前沿形成 ［71］ 。
滞、端粒缩短或衰老相关分泌表型，从而影响生长 但目前关于 GDM 直接影响子代骨内 H 型血管的证
板储备区和增殖区功能 ［61-62］ 。 据仍有限，因此该机制更适合作为需要验证的假
GDM相关高糖、ROS和炎症状态可能干扰软骨 说，而非已确定结论。
细胞增殖、肥大、基质降解和骨化中心形成的时 免疫细胞也参与骨重塑调控。胎盘和胎儿循
序。这可解释部分研究中GDM暴露子代早期身长/ 环中的炎症因子可能影响骨髓巨噬细胞极化，使其偏
身高 Z 评分下降，而后续又可能出现体格追赶的现 向 M1 型表型 ［50，72］ 。M1 型巨噬细胞可分泌 TNF⁃α、
象。因此，GDM对子代线性生长的影响不能简单概 IL⁃1β和 IL⁃6，抑制 MSC 成骨分化，并通过促进
括为促进或抑制生长，而应结合暴露窗口、血糖控 RANKL 表达增强破骨细胞生成。相反，M2 型巨噬
制水平、胎盘功能和出生后营养环境综合判断。 细胞通常有助于组织修复和成骨微环境维持。因
2.6 MSC成骨/成脂分化偏移：骨形成细胞来源改变 此，GDM 相关炎症可能通过“免疫⁃骨耦联”改变骨
MSC 是成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的重要 形成和骨吸收平衡。
共同前体 ［63］ 。其向成骨谱系分化依赖 Runx2、Os⁃ 骨细胞是骨机械感受和骨重塑反馈调控的核心
terix、ALP、COL1A1、OCN 和骨桥蛋白（osteopontin， 细胞。高糖、AGE和氧化应激可诱导骨细胞应激或凋
OPN）等分子网络，并受 Wnt/β⁃catenin、BMP/Smad、 亡，并可能增加骨硬化蛋白（sclerostin）表达 ［73］ 。
PI3K/Akt和MAPK等信号共同调控 ［64-65］ 。GDM相关 Sclerostin 通过抑制 Wnt/β⁃catenin 信号降低成骨反
高糖、脂代谢异常、氧化应激和炎症因子可能改变 应，同时可能削弱骨组织对机械负荷的适应性。若