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第42卷第12期
               ·1650 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2022年12月


              以及合成致死       ［20］ 。合成致死的概念由来已久，是指                      2020［J］. CA Cancer J Clin，2020，70（1）：7-30
              两个非致死的基因同时受损后导致细胞死亡的现                             ［2］ FILLON M. Prostate cancer nomenclature at diagnosis can
              象，而其中任意一个基因功能正常时细胞仍然可以                                 affect treatment decisions［J］. CA Cancer J Clin，2021，71
              得以生存。而PARP抑制剂OLA正是通过这一原理                              （6）：459-460
                                                                ［3］ 闵淑慧，胡      依，郭芮绮，等. 1990⁃2019 年中国前列腺
              在HRR缺陷的患者中导致DNA损伤修复无法顺利
                                                                     癌疾病负担分析及趋势预测［J］. 中国肿瘤，2022，31
              进行进而抑制前列腺癌细胞的生长                  ［21］ 。对于前列
                                                                    （1）：1-7
              腺癌患者抗雄治疗是一切治疗的基础，而多数患者
                                                                ［4］ ATTARD G，PARKER C，EELES RA，et al. Prostate can⁃
              并不携带HRR突变基因，本研究旨在通过联合使用                                cer［J］. Lancet，2016，387（10013）：70-82
              ENZ和OLA以探索给予更多患者用药的可能性。                           ［5］ AGGARWAL R R，FENG F Y，SMALL E J. Emerging cat⁃
                  通过对 CRPC 细胞系 C4⁃2 进行 CI 值测定发现                      egories of disease in advanced prostate cancer and their
              ENZ 和 OLA 联用在这个细胞系中有较强的协同抑                             therapeutic implications［J］. Oncology（Williston Park，
              制细胞生长的效果。再通过一系列增殖实验验证                                  NY），2017，31（6）：467-74
              了两药联用可以显著抑制前列腺癌细胞增殖。为                             ［6］ NEGOITA S，FEUER EJ，MARIOTTO A，et al. Annual re⁃
              进一步探索联合用药协同作用的机制，我们对                                   port to the nation on the status of cancer，part Ⅱ：recent
                                                                     changes in prostate cancer trends and disease characteris⁃
              CRPC 细 胞 系 C4 ⁃ 2 分 别 使 用 DMSO、ENZ、OLA、
                                                                     tics［J］. Cancer，2018，124（13）：2801-2814
              ENZ+OLA 后进行二代高通量测序。通过对差异表
                                                                ［7］ ARMSTRONG A J，SZMULEWITZ R Z，PETRYLAK D
              达基因富集分析等多维度地探索了联合用药可能
                                                                     P，et al. ARCHES：a randomized，phase Ⅲ study of andro⁃
              的协同机制。本研究发现联合用药后富集的多条                                  gen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in
              通路如鞘脂信号通路、p53 信号通路、FoxO 信号通                            men with metastatic hormone ⁃ sensitive prostate cancer
              路、HRR等均与凋亡通路相关并且联合用药后其差                               ［J］. J clin oncol，2019，37（32）：2974-2986
              异基因也在凋亡通路显著富集，而单用ENZ或OLA                          ［8］ HUSSAIN M，FIZAZI K，SAAD F，et al. Enzalutamide in
              时其差异基因均未在凋亡通路中富集。故选择了                                  men with nonmetastatic，castration⁃resistant prostate can⁃
              凋亡通路通过流式细胞仪检测细胞凋亡比例、检测                                 cer［J］. N Engl J Med，2018，378（26）：2465-2474
                                                                ［9］ 李文婷，陈      刚. PARP 抑制剂在卵巢癌中的临床应用
              RNA 及蛋白水平、检测免疫荧光等进行了验证，发
                                                                     及若干焦点问题［J］. 重庆医科大学学报，2021，46（6）：
              现联合用药使细胞双链损伤增加进而促进凋亡。
                                                                     640-643
              通过对外源性和内源性凋亡的分析，进一步选定了                            ［10］ 陈滢之，蒋军辉，马       琪. PARP抑制剂在前列腺癌中的
              TNF 家族基因进行检测，并发现了联合使用ENZ 和                             研究进展［J］. 中国新药与临床杂志，2021，40（5）：336-
              OLA 可以使促凋亡基因高表达并使抗凋亡基因低                                341
              表达，从而激活 caspase 级联反应来促进细胞凋亡。                      ［11］ DE BONO J，MATEO J，FIZAZI K，et al. Olaparib for met⁃
              通过 Co⁃IP 发现了 TNFAIP8 和 PARP1 存在蛋白互                     astatic castration⁃resistant prostate cancer［J］. N Engl J
              作，ENZ可能通过抑制TNFAIP8来减少PARP1蛋白                           Med，2020，382（22）：2091-2102
              的功能进而对OLA增敏从而达到协同效应。                              ［12］ LI J，XU C，LEE H J，et al. A genomic and epigenomic at⁃
                                                                     las of prostate cancer in Asian populations［J］. Nature，
                  综上所述，本研究通过联合及单独使用ENZ和
                                                                     2020，580（7801）：93-99
              OLA 处理前列腺癌细胞，研究两药协同作用及机
                                                                ［13］ GOLAN T，KINDLER H L，PARK J O，et al. Geographic
              制。研究结果表明 ENZ 联合 OLA 可以促进促凋亡
                                                                     and ethnic heterogeneity of germline BRCA1 or BRCA2
              基因 TNFAIP2 及 TNFAIP8L1 的表达进而促进前列                       mutation prevalence among patients with metastatic pan⁃
              腺癌细胞凋亡。ENZ 可以通过抑制抗凋亡基因                                 creatic cancer screened for entry into the POLO trial［J］.
              TNFAIP8 以 减 少 其 与 PARP1 的 结 合 从 而 降 低                  J Clin Oncol，2020，38（13）：1442-1454
              PARP1 的表达，从而促进了其与 OLA 协同抑制前                       ［14］ CHOU T C，TALALAY P. Quantitative analysis of dose⁃ef⁃
              列腺癌细胞生长的效果，为非 HRR 突变的前列腺                               fect relationships：the combined effects of multiple drugs
              癌患者联合使用 ENZ 和 OLA 提供了一定的理论                             or enzyme inhibitors［J］. Adv Enzyme Regul，1984，22：
              依据。                                                    27-55
                                                                ［15］ NATALE F，RAPP A，YU W，et al. Identification of the el⁃
             ［参考文献］
                                                                     ementary structural units of the DNA damage response
             ［1］ SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，                            （下转第1672页）
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